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| Autor | Athiná Vassiliadou |
| Titel | Humane Osteoblasten und Bisphosphonate; Eine in vitro Studie des Verhaltens von humanen Osteoblasten unter dem Einfluss von Bisphosphonaten verschiedener Generationen |
| Ort | Gießen |
| Jahr | 2002 |
| Anmerkung | Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Medizin des Fachbereichs Medizin der Justus-Liebig-Universität Gießen |
| URL | http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2003/1056/ |
Literaturverz. |
nein |
| Fußnoten | nein |
| Fragmente | 20 |
| [1.] Tz/Fragment 008 18 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-30 22:10:56 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 8, Zeilen: 18-29 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 7,8, Zeilen: 7: 26-32 - 8: 1-4 |
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| 1.1 Anatomie und Physiologie des Knochengewebes
Das Skelettsystem hat mehrere Funktionen. Die offensichtlichste Funktion ist dem menschlichen Organismus eine Stütz- und Haltefunktion zu geben. Daneben dient aber auch das Knochengewebe, gemeinsam mit der Niere, der Kalzium- und Phosphatregulation und der Hämatopoese. Der geordnete Abbau von Kochen und der eng gekoppelte Aufbau sind für die normale Entwicklung und die biomechanischen Anpassungsmöglichkeiten des Skelettsystems von entscheidender Bedeutung. Diese Funktion wird durch spezialisierte Knochenzellen ermöglicht: Es sind die auf der Oberfläche des Knochens gelegenen Osteoklasten und Osteoblasten und die intraossären Osteozyten. Die Osteoklasten sind für die Knochenresorption und wohingegen Osteoblasten und Osteozyten für den Knochenaufbau zuständig sind. |
1.1 Physiologie des Knochengewebes und Osteoblasten
Das Skelettsystem hat eine duale Funktion. Im Vordergrund für den menschlichen Organismus steht seine Stütz und Haltefunktion. Es dient aber auch, gemeinsam mit der Niere, der Kalzium- und Phosphatregulation und der Hämatopoese. Der geordnete Abbau von Kochen und der eng gekoppelte Aufbau ist für die normale Entwicklung, die biomechanischen Anpassungsmöglichkeiten und die ständige Erneuerung des Skelettsystems von entscheidender Bedeutung. Diese Funktion wird [Seite 8] durch die hochspezialisierten Knochenzellen aufrecht erhalten: die auf der Oberfläche des Knochens gelegenen Osteoklasten und Osteoblasten und die intraossären Osteozyten. Die Osteoklasten sind für die Knochenresorption und die beide anderen für den Knochenaufbau zuständig. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [2.] Tz/Fragment 009 02 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-30 22:11:52 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 9, Zeilen: 2-34 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 8, Zeilen: 8: 10-34 - 9: 1-10 |
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| Sein apikaler, dem Knochen zugewandter Pol zeigt eine intensivere Anfärbung in der Peripherie (sealing-zone) und eine hellere, streifig und vakuolisierte zentrale Zone mit extrem gefalteter Zellmembran (ruffled-border). Durch fusionieren Vesikeln werden im „ruffled border“ die Enzyme ins Resorptionskomparment freigesetzt. Zudem schafft der Osteoklast im ruffled-border durch vakuoläre Protonenpumpen ein saures Millieu. Durch die pH-Änderung lösen sich die Hydroxyapatitkristalle aus der kollagenen Knochenmatrix und die Kollagenfasern können durch Proteasen und Kolagenasen abgebaut werden (5).
Der Osteoblast stammt aus mesenchymalen Stammzellen, die ursprünglich pluripotent sind. Sie haben das Potential sich zu Muskel-, Fett-, Knorpel- oder Fibroblastenzellen zu differenzieren. Es gibt eine Vorläuferzellenpopulation, die teilweise differenziert ist: der Präosteoblast, der sich weiterhin nur zum Osteoblast enddifferenzieren kann. Der Präosteoblast wird als determinierte osteogene Progenitorzelle benannt und befindet sich im Periosteum und im Knochenmarkstroma (8, 46). Er entwickelt sich zunächst in den aktiven Osteoblasten, mit kubischer Zellform, später in den intermediären Osteoblast und schließlich in den terminalen „ruhenden“ Osteoblast, der morphologisch abgeflacht ist (9, 86). Die meisten Osteoblasten bleiben entweder an der Knochenoberfläche als ruhende Osteoblasten (lining cells) oder erleiden einen vorprogrammierten Tod (Apoptose). Zahlreiche interzelluläre Verbindungen im Sinne von „gap junctions“ existieren zwischen diesen Zellen (67). Hauptsächliche Aufgabe der Osteoblasten ist die Knochenmatrixproduktion. Sobald die Produktion der kollagenen und nicht kollagenen Proteine vervollständigt ist, werden manche der Osteoblasten von Matrix umgeben und sind als fixe Osteozyten im Knochen eingebettet (2). Die Osteozyten und die ruhenden Osteoblasten sind miteinander über das sogenannte lakuno-kanalikuläre System verbunden. Es sind kleine Matrixkanälchen, worüber Mineralien und verschiedene Mediatoren während des Knochenumbaus ausgetauscht werden. Osteoblasten in vivo und in vitro werden durch die Produktion von alkalischer Phosphatase (41), Osteocalcin (62), Osteopontin und Kollagen charakterisiert. Sie besitzen Rezeptoren für Parathormon, Vitamin D, Glykokortikoide, Sexualhormone, Wachstumshormon, und Schilddrüsenhormone (66). Zudem besitzen sie Rezeptoren für Il-1, Il-6, TNF-alpha, Prostaglandine, IGF, TGF-beta, verschiedene BMPs, FGF, PDGF and VEGF (72). 2. Aarden EM, Burger EH, Nijweide PJ. Function of osteocytes in bone. J Cell Biochem 55 (3): 287-99., 1994. 5. Amling M, Delling G. [Cell biology of osteoclasts and molecular mechanisms of bone resorption]. Pathologe 17 (5): 358-67., 1996.. 8. Battmann A. Menschliche Osteozytenkulturen: Ein Biomodell der Knochenzellfunktion. Inauguraldisertation, Fachbereich Humanmedizin der Justus- Liebig-Universität, Gießen.,1991. 9. Battmann A, Jundt G, Schulz A. Endosteal human bone cells (EBC) show age-related activity in vitro. Exp Clin Endocrinol Diabetes 105 (2): 98-102, 1997. 41. Gomez B, Jr., Ardakani S, Ju J, Jenkins D, Cerelli MJ, Daniloff GY, Kung VT. Monoclonal antibody assay for measuring bone-specific alkaline phosphatase activity in serum. Clin Chem 41 (11): 1560-6., 1995. 46. Hinrichs B, Dreyer T, Battmann A, Schulz A. Histomorphometry of active osteoblast surface labelled by antibodies against non-collagenous bone matrix proteins. Bone 14 (3): 469-72., 1993. 62. Malaval L, Modrowski D, Gupta AK, Aubin JE. Cellular expression of bonerelated proteins during in vitro osteogenesis in rat bone marrow stromal cell cultures. J Cell Physiol 158 (3): 555-72., 1994. 66. Migliaccio S, Davis VL, Gibson MK, Gray TK, Korach KS. Estrogens modulate the responsiveness of osteoblast-like cells (ROS 17/2.8) stably transfected with estrogen receptor. Endocrinology 130 (5): 2617-24., 1992. 67. Miller SC, Bowman BM, Smith JM, Jee WS. Characterization of endosteal bone-lining cells from fatty marrow bone sites in adult beagles. Anat Rec 198 (2): 163-73., 1980. 72. Pfeilschifter J, Diel I, Pilz U, Brunotte K, Naumann A, Ziegler R. Mitogenic responsiveness of human bone cells in vitro to hormones and growth factorsdecreases [sic] with age. J Bone Miner Res 8 (6): 707-17., 1993. 86. Schulz A, Osteoporose, Pathogenese, Diagnosstik und Therapiemöglichkeiten Kap.1.4: Aufbau und Funktion des Skelltes. Walter de Gruyter -Verlag in Berlin; New York, S 64-86, 1991. |
Sein apikaler, dem Knochen zugewandter Pol zeigt eine intensivere Anfärbung in der Peripherie (sealing-zone) und eine hellere, streifig und vakuolisierte zentrale Zone mit extrem gefalteter Zellmembran (ruffled-border). Im ruffled-border fusionieren Vesikeln mit lysosomalen Enzymen mit der Zellmembran. Dadurch werden die Enzyme ins Resorptionskomparment freigesetzt. Zudem schafft der Osteoklast im ruffled-border durch vakuoläre Protonenpumpen ein saures Millieu. So lösen sich die Hydroxyapatitkristalle aus der kollagenen Knochenmatrix und die Kollagenfasern werden abgebaut (6).
Der Osteoblast stammt aus den Mesenchymstromazellen, die ursprünglich pluripotent sind und sich zu Muskel-, Fett-, Knorpel- oder Fibroblastenzellen entwickeln können. Es gibt eine Vorläuferzellenpopulation, die teilweise differenziert ist: der Präosteoblast, der sich weiterhin nur zum Osteoblast enddifferenzieren kann. Der Präosteoblast wird als determinierte osteogene Vorläuferzelle benannt und befindet sich im Periosteum und im Knochenmarkstroma (12, 83). Er entwickelt sich zunächst in den aktiven Osteoblast mit kubischer Zellform, später in den intermediären Osteoblast und schließlich in den terminalen ruhenden Osteoblast, der morphologisch abgeflacht ist (13, 166). Die meisten Osteoblasten bleiben entweder an der Knochenoberfläche als ruhende Osteoblasten (lining cells) oder erleiden einen vorprogrammierten Tod (Apoptose). [...] Zahlreiche interzelluläre Verbindungen im Sinne von gap junctions (123) existieren zwischen diesen Zellen. Hauptsächliche Aufgabe der Osteoblasten ist die Knochenmatrixproduktion. Sobald die Produktion der kollagenen und nicht kollagenen Proteine vervollständigt ist, werden manche der Osteoblasten [Seite 9] von Matrix umgeben und sind als fixe Osteozyten im Knochen eingebettet (2). Die Osteozyten und die ruhenden Osteoblasten sind miteinander über das sogenannte lakuno-kanalikuläre System verbunden. Es sind kleine Matrixkanälchen, worüber Mineralien und verschiedenen Mediatoren während des Knochenumbaus ausgetauscht werden. Osteoblasten in vivo und in vitro werden durch die Produktion von alkalischer Phosphatase (71), Osteocalcin (112), Osteopontin, bone sialoprotein und Kollagen charakterisiert. Sie besitzen Rezeptoren für Parathormon, Vitamin D, Glykokortikoide, Sexualhormone, Wachstumshormon, und Schilddrüsenhormone (122). Zudem besitzen sie Rezeptoren für Il-1, Il-6, TNF-alpha, Prostaglandine, IGF, TGF-beta, verschiedene BMPs, FGF, PDGF and VEGF (136). 2. Aarden EM, Burger EH, Nijweide PJ. Function of osteocytes in bone. J Cell Biochem 55 (3): 287-99., 1994. 6. Amling M, Delling G. [Cell biology of osteoclasts and molecular mechanisms of bone resorption]. Pathologe 17 (5): 358-67., 1996. 12. Battmann A. Menschliche Osteozytenkulturen: Ein Biomodell der Knochenzellfunktion. Inauguraldisertation, Fachbereich Humanmedizin der Justus-Liebig-Universität, Gießen.,1991. 13. Battmann A, Jundt G, Schulz A. Endosteal human bone cells (EBC) show age-related activity in vitro. Exp Clin Endocrinol Diabetes 105 (2): 98-102, 1997. 71. Gomez B, Jr., Ardakani S, Ju J, Jenkins D, Cerelli MJ, Daniloff GY, Kung VT. Monoclonal antibody assay for measuring bone-specific alkaline phosphatase activity in serum. Clin Chem 41 (11): 1560-6., 1995. 83. Hinrichs B, Dreyer T, Battmann A, Schulz A. Histomorphometry of active osteoblast surface labelled by antibodies against non-collagenous bone matrix proteins. Bone 14 (3): 469-72., 1993. 112. Malaval L, Modrowski D, Gupta AK, Aubin JE. Cellular expression of bonerelated proteins during in vitro osteogenesis in rat bone marrow stromal cell cultures. J Cell Physiol 158 (3): 555-72., 1994. 122. Migliaccio S, Davis VL, Gibson MK, Gray TK, Korach KS. Estrogens modulate the responsiveness of osteoblast-like cells (ROS 17/2.8) stably transfected with estrogen receptor. Endocrinology 130 (5): 2617-24., 1992. 123. Miller SC, Bowman BM, Smith JM, Jee WS. Characterization of endosteal bone-lining cells from fatty marrow bone sites in adult beagles. Anat Rec 198 (2): 163-73., 1980. 136. Pfeilschifter J, Diel I, Pilz U, Brunotte K, Naumann A, Ziegler R. Mitogenic responsiveness of human bone cells in vitro to hormones and growth factors decreases with age. J Bone Miner Res 8 (6): 707-17., 1993. 166. Schulz A, Osteoporose, Pathogenese, Diagnosstik und Therapiemöglichkeiten Kap.1.4: Aufbau und Funktion des Skelltes. Walter de Gruyter -Verlag in Berlin; New York, S 64-86, 1991. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [3.] Tz/Fragment 010 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-30 22:11:53 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 10, Zeilen: 1-32 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 9, 10, Zeilen: 9: 11ff - 10: 1-10 |
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| Die Osteoblasten habe die Aufgabe die Knochenmatrix zu produzieren. Diese setzt sich aus Kollagen sowie aus nicht kollagenen Proteinen zusammen. Im adulten menschlichen Knochen befindet sich fast ausschließlich Kollagen Typ I und in geringen Mengen Kollagen Typ III. Unter den nicht kollagenen Proteinen dominiert dasknochenspezifische [sic] Osteocalcin. Andere Proteine wie Osteonectin, Osteopontin und „bone sialoprotein“ kommen hinzu. Sie bilden in extrazellulärem Raum das Osteoid. Es ist das organische Substrat, worauf die Mineralisation bzw. die Ablagerung von Kalzium und Phosphat in Form von Hydroxyapatitkristallen erfolgt. Die KristaIle sind äußerst klein und beinhalten zusätzlich Karbonat, Fluorid und verschiedene Spurelementen. Die Mineralisation wird durch das Einbetten in Kollagenfasern eingeschränkt. Andere Substanzen der Knochenoberfläche wie z.B. Pyrophosphat hemmen ebenso die Mineralisation. In der Knochenmatrix finden sich zusätzlich kleine Proteoglykane, Plasmaproteine, Enzyme, Zytokine und Wachstumsfaktoren eingebettet (86).
1.2 Regulation des Auf- und Abbaus von Knochen. Nachdem die Osteogenese sowie die desmale und chondrale Ossifikation des embryonalen präformierten hyalinknorpeligen Skelettes abgeschlossen ist, befindet sich der Knochen des erwachsenen Menschen weiterhin in einem ständigen Umbau. Dieses sogenannte „remodeling“ dient der Reparatur von Mikrofrakturen, der Anpassung auf die unterschiedlichen biomechanischen Kräfte, die täglich auf den Knochen ausgeübt werden sowie der regelrechten Erhaltung der Kalzium- und Phosphathomöostase. Die sogenannte „basic multicellular unit“ (BMU) besteht aus nebeneinander positionierten Osteoblasten und Osteoklasten. In dieser vollzieht sich eine gleichwertige Stimulation der osteoklastischen Knochenresorption und der osteoblastischen Knochenformation. Als „coupling“ wird sowohl die zeitliche Abfolge beider Prozesse in den BMU als auch die Ballance zwischen Resorptions- und Formationsrate bezeichnet. Dadurch wird die Stabilität der Knochenmasse gewährleistet. Für die komplexe Regulation sind eine Vielzahl von systemischen und lokalen Faktoren zuständig. Andere Organe, die miteinbezogen werden sind das endokrine System, die Niere und der Darm. Letztlich die Apoptose beider Zellen determiniert ihre Funktion und Lebensdauer (49, 60). Anti-Fas Antikörper und TNF sowie auch andere Zytokine, die sich in der Mikroumgebung des Knochens befinden, [wirken apoptotisch auf die Osteoblasten.] 49. Jilka RL, Takahashi K, Munshi M, Williams DC, Roberson PK, Manolagas SC. Loss of estrogen upregulates osteoblastogenesis in the murine bone marrow. Evidence for autonomy from factors released during bone resorption. J Clin Invest 101 (9): 1942-50, 1998. 60. Lutton JD, Moonga BS, Dempster DW. Osteoclast demise in the rat: physiological versus degenerative cell death. Exp Physiol 81 (2): 251-60., 1996. 86. Schulz A, Osteoporose, Pathogenese, Diagnosstik und Therapiemöglichkeiten Kap.1.4: Aufbau und Funktion des Skelltes. Walter de Gruyter -Verlag in Berlin; New York, S 64-86, 1991. |
Die Osteoblasten sind die aktiven Produzenten der Knochenmatrix. Diese besteht aus Kollagen sowie aus nicht kollagenen Proteinen. Im adulten menschlichen Knochen befindet sich fast ausschließlich Kollagen Typ I und in geringen Mengen Kollagen Typ III. Unter den nicht kollagenen Proteinen dominiert das knochenspezifische Osteocalcin. Andere Proteine wie Osteonectin, Osteopontin und bone sialoprotein kommen hinzu. Sie bilden in extrazellulärem Raum das Osteoid. Es ist das organische Substrat, worauf die Mineralisation bzw. die Ablagerung von Kalzium und Phosphat in Form von Hydroxyapatitkristallen erfolgt. Die KristaIle sind äußerst klein und beinhalten zusätzlich Karbonat, Fluorid und verschiedene Spurelementen. Die Mineralisation wird durch das Einbetten in Kollagenfasern eingeschränkt. Andere Substanzen der Knochenoberfläche wie z.B. Pyrophosphat hemmen ebenso die Mineralisation. In der Knochenmatrix finden sich zusätzlich kleine Proteoglykane, Plasmaproteine, Enzyme, Zytokine und Wachstumsfaktoren eingebettet (166).
1.2 Regulation des Auf- und Abbaus von Knochen. Nachdem die Osteogenese sowie die desmale und chondrale Ossifikation des embryonalen präformierten hyalinknorpeligen Skelettes abgeschlossen sind, ist weiterhin der Knochen des erwachsenen Menschen einem ständigem Umbau. Dieses sogenannte remodeling dient der Reparatur von Mikrofrakturen, der Anpassung auf die unterschiedlichen biomechanischen Kräfte, die täglich auf den Knochen ausgeübt werden sowie der regelrechten Erhaltung der Kalzium- und Phosphathomöostase. Die sogenannte basic multicellular unit (BMU) besteht aus nebeneinander positionierten Osteoblasten und Osteoklasten. In dieser vollzieht sich [Seite 10] eine gleichwertige Stimulation der osteoklastischen Knochenresorption und der osteoblastischen Knochenformation. Als coupling wird sowohl die zeitliche Abfolge beider Prozesse in den BMU als auch die Ballance zwischen Resorptions- und Formationsrate bezeichnet. Dadurch wird die Stabilität der Knochenmasse gewährleistet. Für die komplexe Regulation sind eine Vielzahl von systemischen und lokalen Faktoren zuständig. Andere Organe, die miteinbezogen werden sind das endokrine System, die Niere und der Darm. Letztlich die Apoptose beider Zellen determiniert ihre Funktion und Lebensdauer (89, 110). Anti-Fas Antikörper und TNF sowie auch andere Zytokine, die sich in der Mikroumgebung des Knochens befinden, wirken apoptotisch auf die Osteoblasten. 89. Jilka RL, Takahashi K, Munshi M, Williams DC, Roberson PK, Manolagas SC. Loss of estrogen upregulates osteoblastogenesis in the murine bone marrow. Evidence for autonomy from factors released during bone resorption. J Clin Invest 101 (9): 1942-50, 1998. 110. Lutton JD, Moonga BS, Dempster DW. Osteoclast demise in the rat: physiological versus degenerative cell death. Exp Physiol 81 (2): 251-60., 1996. 166. Schulz A, Osteoporose, Pathogenese, Diagnosstik und Therapiemöglichkeiten Kap.1.4: Aufbau und Funktion des Skelltes. Walter de Gruyter -Verlag in Berlin; New York, S 64-86, 1991. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [4.] Tz/Fragment 011 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-30 22:11:57 Hindemith | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 11, Zeilen: 1-33 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 10, 11, Zeilen: 10: 10ff - 11: 1-11 |
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| Il-6, TGF-β und das antiapoptotische Protein bcl-2 verhindern dagegen die Apoptose der ruhenden Osteoblasten und Osteozyten (50, 63). Zu den systemischen Regulationsfaktoren des Knochenstoffwechsels gehören das Parathormon, das Vitamin D, die Sexualhormone, die Schilddrüsenhormone, Calcitonin, aber auch diverse Zytokine und Wachstumsfaktoren. Das Parathormon ist der wichtigste Regulator der Kalziumhomöostase. Es stimuliert die Knochenresorption sowie die renale Vitamin D-Produktion und erhöht die tubuläre Kalziumresorption. Bei regelmäßiger Applikation wird der Knochenaufbau angeregt, höhere Konzentrationen dagegen können die Kollagenproduktion hemmen. Östrogene beeinflussen in beiden Geschlechtern die Skelettentwicklung: In der späten Pubertät hemmen sie den Knochenabbau, reduzieren dadurch den Knochenumbau und regulieren den zeitgerechten Epiphysenschluss (15). Bei erwachsenen Frauen fördern Östrogene u.a. die Calcitoninfreisetzung aus der Schilddrüse. Ihre Reduktion während der Menopause führt zu einem Abfall des Serumcalcitonins, wodurch ihre hemmende Wirkung auf die Knochenresorption abnimmt (75). Östrogene und Parathormon weisen zudem einen indirekten Einfluss auf den Knochenabbau auf. Sie hemmen die Produktion von Interleukin-6, welches stimulierend auf die Entwicklung und Differenzierung der Osteoklastenprogenitoren wirkt (64). Vitamin D erhöht die intestinale Kalzium- und Phosphatresorption und unterstützt somit die Knochenmineralisation. Es beeinflusst aber auch direkt die Differenzierung von Osteoblasten und Osteoklasten. Calcitonin hat eine geringe physiologische Rolle, allerdings hemmt es in pharmakologischer Dosierung die Osteoklastenaktivität (74). Die Schilddrüsenhormone stimulieren sowohl Knochenab- als auch -aufbau. Beim Hyperthyreoidismus wird ein erhöhter Knochenumbau beobachtet, der zum Knochenmassenverlust führen kann. Glukokortikoide haben stimulierende und hemmende Effekte auf Knochenzellen. In vitro sind sie essentiell für die Differenzierung von Osteoblasten und sensibilisieren die Knochenzellen gegenüber Regulationsfaktoren wie IGF-1 und PTH. Ihre langjährige Applikation verursacht Osteoporose. Die lokale Regulation des Knochenstoffwechsels erfolgt durch innerhalb des Knochens produzierte und dort wirksame Faktoren, die autokrine und parakrine Wirkung auf die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten und Osteoklasten haben können. Diese ortständigen Zytokine oder Wachstumsfaktoren sind teilweise in der Knochenmatrix miteingebettet und werden bei der Resorptionsphase freigesetzt.
15. Carani C, Qin K, Simoni M, Faustini-Fustini M, Serpente S, Boyd J, Korach KS, Simpson ER. Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 337 (2): 91-5., 1997. 50. Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, Parfitt AM, Manolagas SC. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation 63. Manolagas SC. Cellular and molecular mechanisms of osteoporosis. Aging (Milano) 10 (3): 182-90, 1998. 64. McKane WR, Khosla S, Peterson JM, Egan K, Riggs BL. Circulating levels of cytokines that modulate bone resorption: effects of age and menopause in women. J Bone Miner Res 9 (8): 1313-8, 1994. 74. Reginster JY. Calcitonin and bone diseases. Lancet 339 (8800): 1064-5., 1992. 75. Reginster JY, Deroisy R, Fontaine MA, Franchimont P. Influence of estrogen replacement therapy on endogenous calcitonin production rates. Gynecol Endocrinol 6 (1): 65-71., 1992. |
Il-6, TGF-βeta, und das antiapoptotische Protein bcl-2 verhindern dagegen die Apoptose der ruhenden Osteoblasten und Osteozyten (90, 114).
Zu den systemischen Regulationsfaktoren des Knochenstoffwechsels gehören das Parathormon, das Vitamin D, die Sexualhormone, die Schilddrüsenhormone, das Calcitonin, aber auch diverse Zytokine und Wachstumsfaktoren. Das Parathormon ist der wichtigste Regulator der Kalziumhomöostase. Es stimuliert die Knochenresorption sowie die renale Vitamin D-Produktion und erhöht die tubuläre Kalziumresorption. Bei regelmäßiger Applikation wird der Knochenaufbau angeregt, höhere Konzentrationen dagegen können die Kollagenproduktion hemmen. Östrogene beeinflussen in beiden Geschlechtern die Skelettentwicklung: In der späten Pubertät hemmen sie den Knochenabbau, reduzieren dadurch den Knochenumbau und regulieren den zeitgerechten Epiphysenschluss (24). Bei erwachsenen Frauen fördern Östrogene u.a. die Calcitoninfreisetzung aus der Schilddrüse. Ihre Reduktion während der Menopause führt zu einem Abfall des Serumcalcitonins, wodurch ihre hemmende Wirkung auf die Knochenresorption abnimmt (144). Östrogene und Parathormon weisen zudem einen indirekten Einfluss auf den Knochenabbau auf. Sie hemmen die Produktion von Interleukin-6, welches stimulierend auf die Entwicklung und Differenzierung der Osteoklastenprogenitoren wirkt (119). Vitamin D erhöht die intestinale Kalzium- und Phosphatresorption und unterstützt somit die Knochenmineralisation. Es beeinflusst aber auch direkt die Differenzierung von Osteoblasten und Osteoklasten. Calcitonin hat eine geringe physiologische Rolle, allerdings hemmt es in pharmakologischer Dosierung die Osteoklastenaktivität (143). Die Schilddrüsenhormone stimulieren sowohl Knochenab- als auch -aufbau. Beim Hyperthyreoidismus wird ein erhöhter [Seite 11] Knochenumbau beobachtet, der zum Knochenmassenverlust führen kann. Glukokortikoide haben stimulierende und hemmende Effekte auf Knochenzellen. In vitro sind sie essentiell für die Differenzierung von Osteoblasten und sensibilisieren die Knochenzellen gegenüber Regulationsfaktoren wie IGF-1 und PTH. Ihre langjährige Applikation verursacht Osteoporose. Die lokale Regulation des Knochenstoffwechsels erfolgt durch innerhalb des Knochens produzierte und dort wirksame Faktoren, die autokrine und parakrine Wirkung auf die Proliferation und Differenzierung von Osteoblasten und Osteoklasten haben können. Diese ortständigen Zytokine oder Wachstumsfaktoren sind teilweise in der Knochenmatrix miteingebettet und werden bei der Resorptionsphase freigesetzt. 24. Carani C, Qin K, Simoni M, Faustini-Fustini M, Serpente S, Boyd J, Korach KS, Simpson ER. Effect of testosterone and estradiol in a man with aromatase deficiency. N Engl J Med 337 (2): 91-5., 1997. 90. Jilka RL, Weinstein RS, Bellido T, Parfitt AM, Manolagas SC. Osteoblast programmed cell death (apoptosis): modulation 114. Manolagas SC. Cellular and molecular mechanisms of osteoporosis. Aging (Milano) 10 (3): 182-90, 1998. 119. McKane WR, Khosla S, Peterson JM, Egan K, Riggs BL. Circulating levels of cytokines that modulate bone resorption: effects of age and menopause in women. J Bone Miner Res 9 (8): 1313-8, 1994. 143. Reginster JY. Calcitonin and bone diseases. Lancet 339 (8800): 1064-5., 1992. 144. Reginster JY, Deroisy R, Fontaine MA, Franchimont P. Influence of estrogen replacement therapy on endogenous calcitonin production rates. Gynecol Endocrinol 6 (1): 65-71., 1992. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [5.] Tz/Fragment 012 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-30 22:12:00 Hindemith | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 12, Zeilen: 1-33 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 11, 12, Zeilen: 11: 11ff -12: 1-10 |
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| [In den „gap] junctions“ zwischen den Osteoblasten, die eine epithelähnliche Struktur auf der Knochenoberfläche bilden, befinden sich die Connexine. Diese gehören zusammen mit den Cadherinen zu der Familie der Adhäsionsmoleküle und sind für die Regulierung von Osteoblastenfunktion und -formation zuständig (26). Osteoblasten sezenieren ferner osteolytischer Substanzen. In ihrem Zytoplasma befinden sich Kollagenasen (8). Viele Zytokine und Wachstumsfaktoren werden von den Osteoblasten produziert und spielen eine vielfältige Rolle in der Knochenmikroumgebung. Der TNF, die Interleukine 1, 6, 8 und 11, der M-CSF, der TGF-beta, der EGF stimulieren die Osteoklasten und Präosteoklasten und somit den Knochenabbau. Die BMP, das beta 2 - Mikroglobulin, der TGF alpha, PDGF, FGF, Il- 1a, GH und IGF stimulieren die Osteoblasten und somit den Knochenanbau. Die in vitro Untersuchung des Einflusses von Wachstumsfaktoren auf die Knochenzellen stellt sich schwierig dar. Der TGF-beta in geringen Dosen (pg) inhibiert die osteoblastäre Differenzierung im Sinne der Produktion von alkalischer Phosphatase und vom cAMP-Anstieg nach PTH Stimulation bei einer osteoblastischen Zelllinie (23). Allerdings in höheren Dosen (ng) konnte eine Induktion der Osteoblastenproliferation nachgewiesen werden (77). Eine Menge anderer Faktoren wie Prostaglandine, Leukotriene und Stickstoffmonoxid sind von großer Bedeutung, für die schnelle zelluläre Antwort der Knochenzellen auf Entzündung oder mechanischen Reiz. Stickstoffmonoxid gehört zu den Molekülen, die von den Osteoblasten produziert werden und direkt die Osteoklastenaktivität und -formation hemmt. Die konstitutiven niedrigen Konzentrationen von NO fördern Osteoblastenproliferation und modulieren Osteoblastenfunktion, höhere Konzentrationen wirken hemmend auf Osteoblasten (24). Leukotriene, die in Mäuseschädel injiziert wurden haben die Knochenresorption, die Anzahl von Osteoklasten und der erodierten Oberflächen signifikant erhöht. Garcia et al behaupten, dass Leukotriene die Knochenresorption teils durch ihre stimulierende Wirkung auf die Osteoklastenformation stimulieren (36). Hofbauer et al 2000 haben einen eleganten Regulationsmechanismus der Osteoklastogenese vorgestellt, indem sie das letzte Glied der Wirkungskette vieler Hormone und Zytokine auf Osteoklasten beschrieben haben. Es handelt sich um den Osteoprotegerin-Ligand/Osteoklast Differenzierungsfaktor (OPG-L/ODF), der von Osteoblasten produziert wird und sich an seinen Rezeptor, den Osteoklast- Differenzierungs- und Aktivierungs-Rezeptor (ODAR) bindet.
8. Battmann A. Menschliche Osteozytenkulturen: Ein Biomodell der Knochenzellfunktion. Inauguraldisertation, Fachbereich Humanmedizin der Justus- Liebig-Universität, Gießen.,1991. 23. Elford PR, Guenther HL, Felix R, Cecchini MG, Fleisch H. Transforming growth factor-beta reduces the phenotypic expression of osteoblastic MC3T3- E1 cells in monolayer culture. Bone 8 (4): 259-62, 1987. 24. Evans DM, Ralston SH. Nitric oxide and bone. J Bone Miner Res 11 (3): 300- 5., 1996. 26. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Forth Edition 2000. 36. Garcia C, Boyce BF, Gilles J, Dallas M, Qiao M, Mundy GR, Bonewald LF. Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 11 (11): 1619-27., 1996. 77. Rickard DJ, Gowen M, MacDonald BR. Proliferative responses to estradiol, IL- 1 alpha and TGF beta by cells expressing alkaline phosphatase in human osteoblast-like cell cultures. Calcif Tissue Int 52 (3): 227-33., 1993. |
In den gap junctions zwischen den Osteoblasten, die eine epithelähnliche Struktur auf der Knochenoberfläche bilden, befinden sich die Connexine. Diese gehören zusammen mit den Cadherinen zu der Familie der Adhäsionsmoleküle und sind für die Regulierung von Osteoblastenfunktion und -formation zuständig (47). Osteoblasten sezenieren ferner osteolytischer Substanzen. In ihrem Zytoplasma befinden sich Kollagenasen (12). Viele Zytokine und Wachstumsfaktoren werden von den Osteoblasten produziert und spielen eine vielfältige Rolle in der Knochenmikroumgebung. Der TNF, die Interleukine 1, 6, 8 und 11, der M-CSF, der TGF-beta, der EGF stimulieren die Osteoklasten und Präosteoklasten und somit den Knochenabbau. Die BMP, das beta 2 - Mikroglobulin, der TGF alpha, PDGF, FGF, Il-1a, GH und IGF stimulieren die Osteoblasten und somit den Knochenanbau. Die in vitro Untersuchung des Einflusses von Wachstumsfaktoren auf die Knochenzellen stellt sich schwierig dar. Der TGF-beta in geringen Dosen (pg) inhibiert die osteoblastäre Differenzierung im Sinne der Produktion von alkalischer Phosphatase und vom cAMP-Anstieg nach PTH Stimulation bei einer osteoblastischen Zelllinie (40). Allerdings in höheren Dosen (ng) konnte eine Induktion der Osteoblastenproliferation nachgewiesen werden (146).
Eine Menge anderer Faktoren wie Prostaglandine, Leukotriene und Stickstoffmonoxid sind von großer Bedeutung, für die schnelle zelluläre Antwort der Knochenzellen auf Entzündung oder mechanischen Reiz. Stickstoffmonoxid gehört zu den Molekülen, die von den Osteoblasten produziert wird und direkt die Osteoklastenaktivität und formation hemmt. Die konstitutiven niedrigen Konzentrationen von NO fördern Osteoblastenproliferation und modulieren Osteoblastenfunktion, höhere Konzentrationen wirken hemmend auf Osteoblasten [Seite 12] (41). Leukotriene, die in Mäuseschädel injiziert wurden haben die Knochenresorption, die Anzahl von Osteoklasten und der erodierten Oberflächen signifikant erhöht. Garcia et al behaupten, dass Leukotriene die Knochenresorption teils durch ihre stimulierende Wirkung auf die Osteoklastenformation stimulieren (63). Hofbauer et al 2000 haben einen eleganten Regulationsmechanismus der Osteoklastogenese vorgestellt, indem sie das letzte Glied der Wirkungskette vieler Hormone und Zytokine auf Osteoklasten beschrieben haben. Es handelt sich um den Osteoprotegerin-Ligand/Osteoklast Differenzierungsfaktor (OPG-L/ODF), der von Osteoblasten produziert wird und sich an seinen Rezeptor, den Osteoklast- Differenzierungs- und Aktivierungs-Rezeptor (ODAR) bindet. 12. Battmann A. Menschliche Osteozytenkulturen: Ein Biomodell der Knochenzellfunktion. Inauguraldisertation, Fachbereich Humanmedizin der Justus-Liebig-Universität, Gießen.,1991. 40. Elford PR, Guenther HL, Felix R, Cecchini MG, Fleisch H. Transforming growth factor-beta reduces the phenotypic expression of osteoblastic MC3T3- E1 cells in monolayer culture. Bone 8 (4): 259-62, 1987. 41. Evans DM, Ralston SH. Nitric oxide and bone. J Bone Miner Res 11 (3): 300- 5., 1996. 47. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Forth Edition 2000. 63. Garcia C, Boyce BF, Gilles J, Dallas M, Qiao M, Mundy GR, Bonewald LF. Leukotriene B4 stimulates osteoclastic bone resorption both in vitro and in vivo. J Bone Miner Res 11 (11): 1619-27., 1996. 146. Rickard DJ, Gowen M, MacDonald BR. Proliferative responses to estradiol, IL- 1 alpha and TGF beta by cells expressing alkaline phosphatase in human osteoblast-like cell cultures. Calcif Tissue Int 52 (3): 227-33., 1993. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [6.] Tz/Fragment 013 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-30 22:12:04 Hindemith | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 13, Zeilen: 1-2 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 12, Zeilen: 10-12 |
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| [OPG-L/ODF stimuliert die Differenzierung der Osteoklasten]-Vorläuferzellen zu reifen Osteoklasten, steigert die Aktivität der reifen Osteoklasten und hindert deren Apoptose (47).
47. Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Boyle WJ, Riggs BL. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption. J Bone Miner Res 15 (1): 2-12., 2000. |
OPG-L/ODF stimuliert die Differenzierung der Osteoklasten-Vorläuferzellen zu reifen Osteoklasten, steigert die Aktivität der reifen Osteoklasten und hindert deren Apoptose (85).
85. Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Boyle WJ, Riggs BL. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption. J Bone Miner Res 15 (1): 2-12., 2000. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Dies ist das Ende einer mehrseitigen Übernahme. Siehe z.B. Vorseite: Tz/Fragment 012 01. |
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| [7.] Tz/Fragment 013 04 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 22:11:48 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 13, Zeilen: 4-19 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 12, Zeilen: 14-27 |
|---|---|
| Während des gesamten menschlichen Lebens findet ein kontinuierlicher Knochenaufbau und -abbau statt. Bis zum 30. - 40. Lebensjahr nimmt die Gesamtknochenmasse des Menschen zu und erreicht einen Maximalwert, der als „peak bone mass“ bezeichent wird. Anschließend kommt es durch Alterungsprozesse wie einem veränderten Hormonhaushalt und einem Verlust an Osteoblastenaktivität zu einem allmählichen Verlust an Knochenmasse, da der Knochenabbau weniger durch die Umstellungen gehemmt wird. Der Verlust an Knochenmasse ist jedoch nicht gleichmäßig über den ganzen Knochen verteilt. Die Spongiosa ist vom altersbedingten Knochenabbau mehr betroffen, als die Kortikalis. Während ihres Lebens verlieren Männer 20-30 % der „peak bone mass“ und Frauen 30-40 %. Die Grenze zwischen diesem altersassoziierten Knochenmassenverlust, der als Osteopenie bezeichnet wird und der manifesten Osteoporose ist fließend. Klinische Zeichen der Osteoporose sind Frakturen, Schmerzen und eine Verkleinerung der Körpergröße. Die Fraktureninzidenz steigt bedingt durch eine Änderung der Knochenarchitektur. Durch den Verlust von Trabekeln wird die biomechanische EIngenschaften [sic] des Knochens entscheidend geschwächt (51).
51. Kanis JA, Adami S. Bone loss in the elderly. Osteoporos Int 4 (Suppl 1): 59-65., 1994. |
Während des ganzen Lebens des Menschen findet ein physiologischer Knochenumbau, der sich in einem feinregulierten Gleichgewicht befindet, statt. Bis zum 30. - 40. Lebensjahr des Menschen nimmt die Gesamtknochenmasse zu und erreicht dann ihren Maximalwert (peak bone mass). Anschließend fängt der Alterungsprozess an, der zu einem allmählichen Verlust an Knochenmasse aufgrund der vermehrten Knochenabbaurate im Vergleich zur Knochenneubildung führt. Der Verlust betrifft beide Knochenarten; die Spongiosa mehr als die Kortikalis. Während ihres Leben verlieren Männer 20-30 % der peak bone mass und Frauen 30-40 %. Noch leidet aber der Mensch nicht an Knochenfrakturen. Die Grenze zwischen diesem altersassoziierten Knochenmassenverlust, bezeichnet als Osteopenie, und der manifesten Osteoporose mit Frakturen, Schmerzen und Minderung der Körpergröße ist fließend. Die Fraktureninzidenz steigt wegen einer Änderung der Architektur des Knochens mit Verminderung und eventuell Verlust der Trabekeln (92).
92. Kanis JA, Adami S. Bone loss in the elderly. Osteoporos Int 4 (Suppl 1): 59-65., 1994. |
Der Wille zum eigenen Ausdruck beschränkt sich hier erkennbar auf eine (nahezu inhaltsgleiche) Umformulierung des übernommenen Quellentexts - welcher ungenannt bleibt. |
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| [8.] Tz/Fragment 013 19 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-30 23:08:21 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 13, Zeilen: 19-30 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 12, 13, Zeilen: 12: 27-33 - 13: 1-5 |
|---|---|
| Die WHO definiert die Osteoporose als eine Verminderung des Knochenmineralgehaltes beim Patient über 2,5 Standardabweichungen unterhalb des Referenzdurchschnittes der jungen Erwachsenen (- 2,5 T-scores) (52). Treten Frakturen auf, sprechen wir von einer schweren Osteoporose. Zur Prävention der Osteoporose ist der Erhalt der „peak bone mass“ von großer Bedeutung; je höher sie ist, desto weniger Konsequenzen wird der unvermeidliche Knochenverlust für die Knochenarchitektur haben. Die Höhe der „peak bone mass“ wird auch von genetischen Faktoren u.a. Vit D-Rezeptor Gene, von der Ernährung und von den Lebensgewohnheiten beeinflußt (43). Durch eine Verlängerung der Lebenserwartung in den USA und Mitteleuropa steigt auch die Inzidenz der Osteoporose. Man unterscheidet zwischen idiopathischer, postmenopausaler, seniler und sekundärer Osteoporose (78).
43. Greenfield EM, Goldberg VM. Genetic determination of bone density. Lancet 350 (9087): 1263-4., 1997. 52. Kanis JA, Melton LJ, 3rd, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 9 (8): 1137-41., 1994. 78. Ringe JD. [Osteoporosis in men]. Dtsch Med Wochenschr 116 (42): 1612., 1991. |
Die WHO definiert als Osteoporose die Verminderung des Knochenmineralgehaltes beim Patient über 2,5 Standartabweichungen [sic] unterhalb des Referenzdurchschnittes der jungen Erwachsenen (- 2,5 T-scores) (94). Beim Auftritt von Frakturen wird die Krankheit als schwere Osteoporose bezeichnet. Zur Prävention der Osteoporose ist die peak bone mass von großer Bedeutung; je höher sie ist, desto weniger Konsequenzen wird der unvermeidliche Knochenverlust für die Knochenarchitektur haben. Die Höhe der
[Seite 13] peak bone mass ist von genetischen Faktoren u.a. Vit D-Rezeptor Gene, von der Ernährung und von den Lebensgewohnheiten abhängig (74). Durch die Verlängerung der Lebenserwartung steigt auch die Inzidenz der Osteoporose. Man unterscheidet zwischen idiopathischer, postmenopausaler, seniler und sekundärer Osteoporose (149). 74. Greenfield EM, Goldberg VM. Genetic determination of bone density. Lancet 350 (9087): 1263-4., 1997. 94. Kanis JA, Melton LJ, 3rd, Christiansen C, Johnston CC, Khaltaev N. The diagnosis of osteoporosis. J Bone Miner Res 9 (8): 1137-41., 1994. 149. Ringe JD. [Osteoporosis in men]. Dtsch Med Wochenschr 116 (42): 1612., 1991. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [9.] Tz/Fragment 014 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:06 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 14, Zeilen: 1-33 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 13, 14, Zeilen: 13: 7-13, 19-34 - 14: 1-15 |
|---|---|
| Osteoporose ist häufiger bei Frauen der weißen und der asiatischen Rasse. Die sekundäre Osteoporose ist Folge von anderer Erkrankungen, wie Hyperkortikosteroidismus oder therapeutischer Anwendung von Kortikosteroiden, Hyperthyreoidismus, Hypogonadismus, primärer oder sekundärer Hyperparathyreoidismus, Leber- und Tumorerkrankungen oder Immobilisation. Heutzutage ist die Osteoporose die häufigste Knochenerkrankung mit 200 Millionen Patienten (19). Eine weitere Erkrankung bei deren Therapie Bisphosphonate eingestzt werden, ist der Morbus Paget (Osteitis deformans). Sie ist charakterisiert durch einen vermehrten Knochenumbau. Ein pathogenetischer Zusammenhang mit einer Paramyxovireninfektion (68) sowie auch eine genetische Komponente mit einem verdächtigen Locus auf Chromosom 18 werden diskutiert (45). Es entsteht eine erhöhte Il-6 Produktion von Knochen- und Knochenmarkzellen, die einen erhöhten Knochenabbau mit entsprechenden osteolytischen Läsionen verursacht. Daraufhin erhöht sich sekundär der Knochenaufbau, der für abnormale sklerotische Läsionen und lokale Skelettdeformierungen verantwortlich ist. Es entsteht ein Mosaikmuster im Lamellenknochen mit erhöhter Vaskularisation und vermehrtem Bindegewebe am naheliegenden Knochenmark. 5 % der Patienten haben eine deutliche klinische Symptomatik mit Knochen- und Gelenkschmerz, Frakturen und Deformierungen. Weniger als 1 % der Patienten entwickeln Osteosarkome. Morbus Paget hat eine höhere Prävalenz in Europa außerhalb von Skandinavien; ungefähr 3 % der Population der über 50-jährigen ist betroffen (31). Das Krankheitsbild der Osteomalazie beschreibt eine Dysfunktion bei der Mineralisation der Knochenmatrix. Ursachen dafür können Vitamin-D-Mangel bei Niereninsuffizienz (38), Malnutrition oder Malabsorption (7, 37), Hypophosphatämie beim primären tubulären Phosphatverlust, oder bei X-assoziierter hypophosphatämischer Rachitis (81), Tumorkrankheit der Knochen (55) oder Funktionsstörungen der Knochenmatrix wie z. B. verminderter Serum- und Skelettgehalt an alkalischer Phosphatase sein. Funktionsstörungen der Knochenmatrix sind auch die Ursache für die Osteogenesis Imperfekta (40). Weitere große therapeutische Probleme sind die tumorbedingte Hyperkalziämie sowie die metastasenbedingten Osteolysen. Der Knochen ist das Organ, das am dritthäufigsten nach Lunge und Leber von distalen Metastasen betroffen ist. Die häufigsten Primärtumoren, die in den Knochen metastasieren, sind Prostata- und Mammakarzinom. Als osteolytische Tumorerkrankung wird die Knochendestruktion bezeichnet, die durch entweder lokale Tumorzellinvasion, oder [durch Knochenabbau induzierende Faktoren, die vom Primärtumor in das Blut ausgeschüttet werden, verursacht wird.]
7. Basha B, Rao DS, Han ZH, Parfitt AM. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal malabsorption. Am J Med 108 (4): 296-300., 2000. 19. Cooper C, Campion G, Melton LJ, 3rd. Hip fractures in the elderly: a worldwide projection. Osteoporos Int 2 (6): 285-9., 1992. 31. Fleisch H. Mechanisms of action of the bisphosphonates. Medicina (B Aires) 57 (Suppl 1): 65-75., 1997. 37. Garcia-Porrua C, Gonzalez-Gay MA, Avila-Alvarenga S, Rivas MJ, Soilan J, Penedo M. Coeliac disease and osteomalacia: an association still present in Western countries. Rheumatology (Oxford) 39 (12): 1435., 2000. 38. Gerakis A, Hadjidakis D, Kokkinakis E, Apostolou T, Raptis S, Billis A. Correlation of bone mineral density with the histological findings of renal osteodystrophy in patients on hemodialysis. J Nephrol 13 (6): 437-43., 2000. 40. Glorieux FH, Ward LM, Rauch F, Lalic L, Roughley PJ, Travers R. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect. J Bone Miner Res 17 (1): 30-8., 2002. 45. Haslam SI, Van Hul W, Morales-Piga A, Balemans W, San-Millan JL, Nakatsuka K, Willems P, Haites NE, Ralston SH. Paget’s disease of bone: evidence for a susceptibility locus on chromosome 18q and for genetic heterogeneity. J Bone Miner Res 13 (6): 911-7., 1998. 55. Kumar R. Tumor-induced osteomalacia and the regulation of phosphate homeostasis. Bone 27 (3): 333-8., 2000. 68. Mills BG, Frausto A, Singer FR, Ohsaki Y, Demulder A, Roodman GD. Multinucleated cells formed in vitro from Paget’s bone marrow express viral antigens. Bone 15 (4): 443-8., 1994. 81. Rowe PS. The molecular background to hypophosphataemic rickets. Arch Dis Child 83 (3): 192-4., 2000. |
Die Krankheit ist häufiger bei Frauen der weißen und asiatischen Rasse. Die sekundäre Osteoporose kommt als Folge anderer Erkrankungen, wie Hyperkortikosteroidismus oder therapeutischer Anwendung von Kortikosteroiden, Hyperthyreoidismus, Hypogonadismus, primärer oder sekundärer Hyperparathyreoidismus, Leber- und Tumorerkrankungen oder Immobilisation zustande. Heutzutage ist sie die häufigste Knochenerkrankung. 200 Millionen Patienten leiden weltweit darunter (31). [...]
Morbus Paget (Osteitis deformans) ist charakterisiert durch einen vermehrten Knochenumbau. Ein pathogenetischer Zusammenhang mit einer Paramyxovireninfektion (124) sowie auch eine genetische Komponente mit einem verdächtigen Locus auf Chromosom 18 werden diskutiert (79). Es entsteht eine erhöhte Il-6 Produktion von Knochen- und Knochenmarkzellen, die einen erhöhten Knochenabbau mit entsprechenden osteolytischen Läsionen verursacht. Daraufhin erhöht sich sekundär der Knochenaufbau, der für abnormale sklerotische Läsionen und lokale Skelettdeformierungen verantwortlich ist. Es entsteht ein Mosaikmuster im Lamellenknochen mit erhöhter Vaskularisation und vermehrtem Bindegewebe am naheliegenden Knochenmark. 5 % der Patienten haben eine deutliche klinische Symptomatik mit Knochen- und Gelenkschmerz, Frakturen und Deformierungen. Weniger als 1 % der Patienten entwickeln Osteosarkome. Morbus Paget hat eine höhere Prävalenz in Europa außerhalb von Skandinavien; ungefähr 3 % der Population der über 50-jährigen ist betroffen (52). Das Krankheitsbilld [sic] der Osteomalazie beschreibt eine Dysfunktion bei der Mineralisation der Knochenmatrix. Ursachen dafür können Vitamin-D-Mangel bei [Seite 14] Niereninsuffizienz (67), Malnutrition oder Malabsorption (11, 65), Hypophosphatämie beim primären tubulären Phosphatverlust, oder bei X-assoziierter hypophosphatämischer Rachitis (158), Tumorkrankheit der Knochen (98) oder Funktionsstörungen der Knochenmatrix wie z. B. verminderter Serum- und Skelettgehalt an alkalischer Phosphatase sein. Funktionsstörungen der Knochenmatrix sind auch die Ursache für die Osteogenesis Imperfekta (70). Weitere große therapeutische Probleme sind die tumorbedingte Hyperkalziämie sowie die metastasenbedingten Osteolysen. 1948 beschriebt Walther, dass der Knochen ist das Organ, das am dritthäufigsten nach Lunge und Leber von distalen Metastasen betroffen ist. Die häufigsten Primärtumoren, die in den Knochen metastasieren, sind Prostata- und Mammakarzinom. Als osteolytische Tumorerkrankung wird die Knochendestruktion bezeichnet, die durch entweder lokale Tumorzellinvasion, oder durch Knochenabbau induzierende Faktoren, die vom Primärtumor in das Blut ausgeschüttet werden, verursacht wird. 11. Basha B, Rao DS, Han ZH, Parfitt AM. Osteomalacia due to vitamin D depletion: a neglected consequence of intestinal malabsorption. Am J Med 108 (4): 296-300., 2000. 31. Cooper C, Campion G, Melton LJ, 3rd. Hip fractures in the elderly: a worldwide projection. Osteoporos Int 2 (6): 285-9., 1992. 52. Fleisch H. Mechanisms of action of the bisphosphonates. Medicina (B Aires) 57 (Suppl 1): 65-75., 1997. 65. Garcia-Porrua C, Gonzalez-Gay MA, Avila-Alvarenga S, Rivas MJ, Soilan J, Penedo M. Coeliac disease and osteomalacia: an association still present in Western countries. Rheumatology (Oxford) 39 (12): 1435., 2000. 67. Gerakis A, Hadjidakis D, Kokkinakis E, Apostolou T, Raptis S, Billis A. Correlation of bone mineral density with the histological findings of renal osteodystrophy in patients on hemodialysis. J Nephrol 13 (6): 437-43., 2000. 70. Glorieux FH, Ward LM, Rauch F, Lalic L, Roughley PJ, Travers R. Osteogenesis imperfecta type VI: a form of brittle bone disease with a mineralization defect. J Bone Miner Res 17 (1): 30-8., 2002. 79. Haslam SI, Van Hul W, Morales-Piga A, Balemans W, San-Millan JL, Nakatsuka K, Willems P, Haites NE, Ralston SH. Paget’s disease of bone: evidence for a susceptibility locus on chromosome 18q and for genetic heterogeneity. J Bone Miner Res 13 (6): 911-7., 1998. 98. Kumar R. Tumor-induced osteomalacia and the regulation of phosphate homeostasis. Bone 27 (3): 333-8., 2000. 124. Mills BG, Frausto A, Singer FR, Ohsaki Y, Demulder A, Roodman GD. Multinucleated cells formed in vitro from Paget’s bone marrow express viral antigens. Bone 15 (4): 443-8., 1994. 158. Rowe PS. The molecular background to hypophosphataemic rickets. Arch Dis Child 83 (3): 192-4., 2000. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [10.] Tz/Fragment 015 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:10 Hindemith | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 15, Zeilen: 1-33 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 14, 15, Zeilen: 14: 12-33 - 15: 1-13 |
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| [Als osteolytische Tumorerkrankung wird die Knochendestruktion bezeichnet, die durch entweder lokale Tumorzellinvasion, oder] durch Knochenabbau induzierende Faktoren, die vom Primärtumor in das Blut ausgeschüttet werden, verursacht wird. Unterschiedliche Theorien erläutern die Metastasenmechanismen. Paget stellte 1889 die „sead and soil“ Theorie auf. Gemäß dieser Theorie werden Wachstumsfaktoren von den Osteoblasten in der Knochenmatrix eingebettet. Diese stellen eine fertile Mikroumgebung für die Kolonisation der metastasierenden Tumorzellen dar. Des weiteren expremieren Tumorzellen Zytokine, die den Knochenabbau induzieren wie das PTH-related Peptid, TGF-a, TNF, M-CSF, Prostaglandine, Il-1 und Il-6 sowie Adhäsionsmoleküle, die an der Entstehung von Metastasen beteiligt sind. Zu diesen gehören die Cadherine, kalziumabhängige Adhäsionsmoleküle, die die Zell-Zell Interaktionen regeln und eine Schlüsselrolle in der Zelldifferenzierung spielen; die Intergrine, die die Adhäsion zwischen Matrix und Zelle vermitteln; die Selektine, die Metalloproteinasen u.a.. Bei den Knochenmetastasen unterscheidet man osteoblastische und osteoklastische Metastasen. Prostatakarzinommetastasen sind osteoblastisch, die des Mammakarzinoms sind meistens osteolytisch. Knochenmetastasen kommen häufiger bei Lungen-, Mamma-, Prostata-, Ovarial-, Nieren- und Hirnkarzinome sowie bei hämatologischen Neoplasien vor, hier vor allem beim multiplen Myelom. Verschiedene Medikamente werden in der Therapie der Knochenerkrankungen eingesetzt. Östrogene stoppen im Falle der postmenopausalen Osteoporose den Abbau von Knochenmasse und senken somit die Frakturhäufigkeit. Den selben Effekt erreicht Calcitonin. Bei der Anwendung beider Medikamente ist jedoch fraglich, ob die verlorene Knochenmasse wiederaufgebaut wird. Die Fluoridtherapie führt zwar zu einem Knochenaufbau, die Festigkeit des Knochens scheint aber von geringer Qualität zu sein (59). Auf der anderen Seite zeigten Baylink et al 1998 in einem in vitro Modell, dass Fluorid (mit optimaler Dosis von 10 μM) sowohl die Proliferation von Osteoblasten als auch ihre Differenzierung, im Sinne einer vermehrten Produktion von Osteocalcin, alkalischer Phosphatase und Kollagen stimuliert (56). Weiterhin werden in der Therapie der Osteoporose oder Osteopenie Kalzium und Vitamin D substituiert, sowie Parathormonfragmente und Bisphosphonate eingesetzt. Die neuesten therapeutischen Ansätze, wie Substitution von Zytokinen und Wachstumsfaktoren sind jedoch noch zu erproben. Zur Diskussion kommt auch die lokale Anwendung von BMP als medikamentöse Unterstützung bei Knochenfrakturen oder Gelenkersatzoperationen (20, 89).
20. Deckers MM, van Bezooijen RL, van Der Horst G, Hoogendam J, van Der Bent C, Papapoulos SE, Lowik CW. Bone Morphogenetic Proteins Stimulate Angiogenesis through Osteoblast- Derived Vascular Endothelial Growth Factor A. Endocrinology 143 (4): 1545-53., 2002. 56. Lau KH, Baylink DJ. Molecular mechanism of action of fluoride on bone cells. J Bone Miner Res 13 (11): 1660-7., 1998. 59. Lindsay R. Fluoride and bone--quantity versus quality. N Engl J Med 322 (12): 845-6., 1990. 89. Uusitalo H, Hiltunen A, Ahonen M, Gao TJ, Lefebvre V, Harley V, Kahari VM, Vuorio E. Accelerated up-regulation of L-Sox5, Sox6, and Sox9 by BMP-2 gene transfer during murine fracture healing. J Bone Miner Res 16 (10): 1837- 45., 2001. |
Als osteolytische Tumorerkrankung wird die Knochendestruktion bezeichnet, die durch entweder lokale Tumorzellinvasion, oder durch Knochenabbau induzierende Faktoren, die vom Primärtumor in das Blut ausgeschüttet werden, verursacht wird. Unterschiedliche Theorien erläutern die Metastasenmechanismen. Paget 1889 stellte die sead and soil Theorie auf. Gemäß dieser Theorie werden Wachstumsfaktoren von den Osteoblasten in der Knochenmatrix eingebettet. Diese stellen eine fertile Mikroumgebung für die Kolonisation der metastasierenden Tumorzellen dar.
Des weiteren expremieren Tumorzellen Zytokine, die den Knochenabbau induzieren wie das PTH-related Peptid, TGF-a, TNF, M-CSF, Prostaglandine, Il-1 und Il-6 sowie Adhäsionsmoleküle, die an der Entstehung von Metastasen beteiligt sind. Zu diesen gehören die Cadherine, kalziumabhängige Adhäsionsmoleküle, die die Zell-zu-Zell Interaktionen regeln und eine Schlüsselrolle in der Zelldifferenzierung spielen; die Intergrine, die die Adhäsion zwischen Matrix und Zelle vermitteln; die Selektine, die Metalloproteinasen u.a.. Es gibt osteoblastische und osteoklastische Knochenmetastasen. Prostatakarzinommetastasen sind osteoblastisch, die des Mammakarzinoms sind meistens osteolytisch. Knochenmetastasen kommen häufiger bei Lungen-, Mamma-, Prostata-, Ovarial-, Nieren- und Hirnkarzinome sowie bei hämatologischen Neoplasien vor, hier vor allem beim multiplen Myelom. Verschiedene Medikamente werden in der Therapie der Knochenerkrankungen eingesetzt. Östrogene stoppen im Falle der postmenopausalen Osteoporose den Abbau von Knochenmasse und senken somit die Frakturhäufigkeit. Den selben [Seite 15] Effekt erreicht Calcitonin. Bei der Anwendung beider Medikamente ist jedoch fraglich ob die verlorene Knochenmasse wiederaufgebaut wird. Die Fluoridtherapie führt zwar zu einem Knochenaufbau, die Festigkeit des Knochens scheint aber von geringer Qualität zu sein (103). Auf der anderen Seite zeigten Baylink et al 1998 in einem in vitro Modell, dass Fluorid (mit optimaler Dosis von 10 µM) sowohl die Proliferation von Osteoblasten als auch ihre Differenzierung, im Sinne einer vermehrten Produktion von Osteocalcin, alkalischer Phosphatase und Kollagen stimuliert (100). Weiterhin werden in der Therapie der Osteoporose oder Osteopenie Kalzium und Vitamin D substituiert, sowie Parathormonfragmente und Bisphosphonate eingesetzt. Die neuesten therapeutischen Ansätze, wie Substitution von Zytokinen und Wachstumsfaktoren sind jedoch noch zu erproben. Zur Diskussion kommt auch die lokale Anwendung von BMP als medikamentöse Unterstützung bei Knochenfrakturen oder Gelenkersatzoperationen (33, 179). 33. Deckers MM, van Bezooijen RL, van Der Horst G, Hoogendam J, van Der Bent C, Papapoulos SE, Lowik CW. Bone Morphogenetic Proteins Stimulate Angiogenesis through Osteoblast- Derived Vascular Endothelial Growth Factor A. Endocrinology 143 (4): 1545-53., 2002. 100. Lau KH, Baylink DJ. Molecular mechanism of action of fluoride on bone cells. J Bone Miner Res 13 (11): 1660-7., 1998. 103. Lindsay R. Fluoride and bone--quantity versus quality. N Engl J Med 322 (12): 845-6., 1990. 179. Uusitalo H, Hiltunen A, Ahonen M, Gao TJ, Lefebvre V, Harley V, Kahari VM, Vuorio E. Accelerated up-regulation of L-Sox5, Sox6, and Sox9 by BMP-2 gene transfer during murine fracture healing. J Bone Miner Res 16 (10): 1837- 45., 2001. |
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Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 15, 16, Zeilen: 15: 13-29, 31-33 - 16: 1-4, 10-13 |
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| [Ein andere therapeutischer Ansatz ist der] von Parathormon. PTH kann intermittierend, allein oder in Kombination mit knochenbildungsstimulierenden Faktoren appliziert werden (34, 65).
1.4. Bisphosphonate und klinische Anwendung Bisphosphonate gehören zu den Strukturanaloga des anorganischen Pyrophosphats dessen Eigenschaften schon am Anfang des Jahrhunderts bekannt waren (29). Pyrophosphat können physiologisch im Urin und Plasma des Menschen nachgewiesen werden. Phyrophosphat führt zur Hemmung der Kalziumphosphatpräzipitation und ist somit ein endogener Regulator der Knochenmineralisation (82). In vivo bindet es sich stark an Kalziumphosphat und reduziert dessen Kristallisation, schützt bei intravenöser Anwendung vor ektopischer Kalzifikation, hat aber keinen Effekt auf die Knochenresorption. Eine Regulation erfolgt über lokale Knochenpyrophosphatasen. Biochemisch ist die Phosphor- Sauerstoff-Bindung des Pyrophosphats leicht enzymatisch möglich und limitiert seine therapeutische Anwendung. [ABBILDUNG] Die Entwicklung einer stabilen Substanz mit ähnlichen Eigenschaften erfolgte durch den Ersatz des Sauerstoffatomes der instabilen P−O−P Bindung durch ein Kohlenstoffatom (P−C−P). Hierdurch kam es zu einer Stabilität gegen Hitze, chemische Reagenzien und vor allem gegen enzymatische Hydrolisierung (27). Bisphosphonate weisen eine dreidimensionale chemische Struktur auf. Diese dreizahnige Konformation des Bisphosphonatmoleküls ermöglicht die Bindung an [Kalzium, Magnesium und Eisen und an Oberflächen die Kalzium bzw. Kalziumphosphat beinhalten.] 27. Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (6): 919-44., 1991. 29. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action and clinical use in osteoporosis--an update. Horm Metab Res 29 (3): 145-50., 1997. 34. Fujita T. Parathyroid hormone in the treatment of osteoporosis. BioDrugs 15 (11): 721-8, 2001. 65. Meunier PJ. Anabolic agents for treating postmenopausal osteoporosis. Joint Bone Spine 68 (6): 576-81., 2001. 82. Russell RG, Bisaz S, Fleisch H, Currey HL, Rubinstein HM, Dietz AA, Boussina I, Micheli A, Fallet G. Inorganic pyrophosphate in plasma, urine, and synovial fluid of patients with pyrophosphate arthropathy (chondrocalcinosis or pseudogout). Lancet 2 (7679): 899-902., 1970 |
Ein andere therapeutischer Ansatz ist der von Parathormon. PTH kann intermittierend, allein oder in Kombination mit knochenbildungsstimulierenden Faktoren appliziert werden (61, 120).
1.4. Bisphosphonate Bisphosphonate sind synthetisch hergestellte stabile Strukturanaloga des anorganischen Pyrophosphats, dessen Eigenschaften schon Anfang des Jahrhunderts bekannt waren (50). Das Pyrophosphat ist eine im Urin und Plasma physiologisch vorkommende Substanz. Es dient der Hemmung der Kalziumphosphatpräzipitation und ist somit ein endogener Regulator der Knochenmineralisation (159). In vivo bindet es sich stark an Kalziumphosphat und reduziert dessen Kristallisation, schützt bei intravenöser Anwendung vor ektopischer Kalzifikation, hat aber keinen Effekt auf die Knochenresorption. Seine lokale Knochenkonzentration wird vermutlich durch die verschiedenen lokalen Knochenpyrophosphatasen geregelt. [...] Da die Phosphor-Sauerstoff-Bindungen des Pyrophosphats leicht enzymatisch und hydrolytisch spaltbar sind, ist seine orale therapeutische Anwendung nicht möglich. Die Entwicklung einer stabilen Substanz mit ähnlichen Eigenschaften war [Seite 16] erwünscht und gelang durch den Ersatz des Sauerstoffatomes der instabilen P−O−P Bindung durch ein Kohlenstoffatom (P−C−P). Die neue synthetische Substanz, gewann an Stabilität gegen Hitze, chemische Reagenzien und vor allem gegen enzymatische Hydrolisierung (48). [...] Bisphosphonate weisen eine dreidimensionale Struktur auf. Diese dreizahnige Konformation des Bisphosphonatmoleküls ermöglicht deren Bindung an Metallionen wie Kalzium, Magnesium und Eisen und an Oberfläche die Kalzium bzw. Kalziumphosphat beinhalten. 48. Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (6): 919-44., 1991. 50. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action and clinical use in osteoporosis--an update. Horm Metab Res 29 (3): 145-50., 1997. 61. Fujita T. Parathyroid hormone in the treatment of osteoporosis. BioDrugs 15 (11): 721-8, 2001. 120. Meunier PJ. Anabolic agents for treating postmenopausal osteoporosis. Joint Bone Spine 68 (6): 576-81., 2001. 159. Russell RG, Bisaz S, Fleisch H, Currey HL, Rubinstein HM, Dietz AA, Boussina I, Micheli A, Fallet G. Inorganic pyrophosphate in plasma, urine, and synovial fluid of patients with pyrophosphate arthropathy (chondrocalcinosis or pseudogout). Lancet 2 (7679): 899-902., 1970. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [12.] Tz/Fragment 017 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:17 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 16, 17, Zeilen: 16: 11ff; 17: 2ff |
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| [Diese dreizahnige Konformation des Bisphosphonatmoleküls ermöglicht die Bindung an] Kalzium, Magnesium und Eisen und an Oberflächen [sic] die Kalzium bzw. Kalziumphosphat beinhalten. Im Falle des Kalziums kommt es zu einer Präzipitation, die die Kristallkomplexbildung hemmt (32, 44). Weiterhin wird die Auflösung von Apatitkristallen erschwert (82). Die Kalziumaffinität steigt, wenn die Seitenketten des Bisphosphonatmoleküls eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe haben. Die biologischen Eigenschaften der Bisphosphonate wurden sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. In vitro kommt es zur Knochenresorptionshemmung. In vitro Kulturen von Osteoklasten auf mineralisierter Matrix werden die Resorptionslakunen reduziert. In Organkulturen langer Knochen oder Schädel von embryonalen Ratten wurde ebenfalls eine Verminderung des Knochenabbaus nachgewiesen (85). Die Hemmung der Knochenresorption lässt sich ferner durch Messungen des eingebauten 45Ca Isotops belegen (6).
In den letzten 30 Jahren ist die Pharmakologie der Bisphosphonate intensiv erforscht worden. Die Geburtstunde der Bisphosphonate reicht jedoch bis in das vorletzte Jahrhundert zurück: Etidronat wurde bereits 1897 von deutschen Chemikern produziert (30). Durch die spezielle Molekularstruktur der Bisphosphonate sind chemische Variationen der zwei Reste des Grundmoleküls möglich. Variationen mit Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Halogen-, Sulfur- oder Stickstoffatome sowie Ketten- oder Ringstrukturen sind chemisch synthetisierbar. Hierdurch entstehen viele Bisphosphonate mit individuellen physikochemischen und biologischen Charakteristika und Wirkungspotential. Ziel der pharmakologischen Forschung ist Bisphosphonate mit stärkerer antiresorptiver Aktivität, aber ohne zunehmende Hemmung der Mineralisation (27) zu entwickeln. Folgende strukturelle Veränderungen des Moleküls bewirken ein zunehmendes Wirkungspotential: 1.) Das Einbauen einer Aminogruppe am Ende der seitlichen Molekülkette, wie z. B. bei Pamidronat (76). 2.) Eine zusätzliche Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 1 steigert die antiresorptive Aktivität (87). 3.) Die zunemmende Länge der aliphatischen Kohlenstoffatomkette mit einem maximalen Effekt bei vier Kohlenstoffatomen, wie bei Alendronat (84). 4.) Das Einbauen einer Methyl- oder einer Penthylgruppe am Stickstoffatom wie bei Ibandronat (69) 5.) Zyklische Bisphosphonate vor allem diese mit einem Stickstoffatom im Ring, wie Risendronat oder mit einem Imidazolring wie Zolendronat (88). 6. Antic VN, Fleisch H, Muhlbauer RC. Effect of bisphosphonates on the increase in bone resorption induced by a low calcium diet. Calcif Tissue Int 58 (6): 443-8., 1996. 27. Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (6): 919-44., 1991. 30. Fleisch H. Diphosphonates: history and mechanisms of action. Metab Bone Dis Relat Res 3 (4-5): 279-87, 1981. 32. Francis MD, Russell RG, Fleisch H. Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo. Science 165 (899): 1264-6., 1969. 44. Hansen NM, Felix R, Bisaz S, Fleisch H. Aggregation of hydroxyapatite crystals. Biochim Biophys Acta 451 (2): 549-59., 1976. 69. Muhlbauer RC, Bauss F, Schenk R, Janner M, Bosies E, Strein K, Fleisch H. BM 21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner Res 6 (9): 1003-11., 1991. 76. Reitsma PH, Bijvoet OL, Frijlink WB, Vismans FJ, van Breukelen FJ. Pharmacology of disodium (3-amino-1-hydroxypropylidene)-1, 1- bisphosphonate. Adv Exp Med Biol 128: 219-27, 1980. 82. Russell RG, Bisaz S, Fleisch H, Currey HL, Rubinstein HM, Dietz AA, Boussina I, Micheli A, Fallet G. Inorganic pyrophosphate in plasma, urine, and synovial fluid of patients with pyrophosphate arthropathy (chondrocalcinosis or pseudogout). Lancet 2 (7679): 899-902., 1970. 84. Schenk R, Eggli P, Fleisch H, Rosini S. Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat. Calcif Tissue Int 38 (6): 342-9., 1986. 85. Schenk R, Merz WA, Muhlbauer R, Russell RG, Fleisch H. Effect of ethane-1- hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylene diphosphonate (Cl 2 MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in the tibial epiphysis and metaphysis of rats. Calcif Tissue Res 11 (3): 196-214., 1973. 87. Shinoda H, Adamek G, Felix R, Fleisch H, Schenk R, Hagan P. Structureactivity relationships of various bisphosphonates. Calcif Tissue Int 35 (1): 87- 99, 1983. 88. Sietsema WK, Ebetino FH, Salvagno AM, Bevan JA. Antiresorptive doseresponse relationships across three generations of bisphosphonates. Drugs Exp Clin Res 15 (9): 389-96, 1989. |
Diese dreizahnige Konformation des Bisphosphonatmoleküls ermöglicht deren Bindung an Metallionen wie Kalzium, Magnesium und Eisen und an Oberfläche [sic] die Kalzium bzw. Kalziumphosphat beinhalten. Somit wird die Präzipitation des letzteren gehemmt und seine Aggregation zu größeren Kristallkomplexen gehemmt (58, 77). Weiterhin hemmen sie die Auflösung der Apatitkristalle (159). Die Kalziumaffinität steigt, wenn die Seitenketten des Bisphosphonatmoleküls eine Hydroxyl- oder eine Aminogruppe haben.
Die biologischen Eigenschaften der Bisphosphonate wurden sowohl in vitro als auch in vivo untersucht. In vitro hemmen sie die Knochenresorption. In Kulturen von Osteoklasten auf mineralisierter Matrix werden die Resorptionslakunen reduziert. In Organkulturen langer Knochen oder Schädel von embryonalen Raten [sic] wird der Knochenabbau vermindert. In wachsenden Ratten verhindern Bisphosphonate den Knochenumbau der Metaphyse, so dass in der Röntgenaufnahme ein ähnliches Bild wie bei Tieren mit angeborener Osteopetrose beobachtet wird (164). Die Hemmung der Knochenresorption wurde ferner durch eine Kinetikstudie mit 45Ca und durch Messungen der Hydroxyprolinausscheidung belegt (8). [Seite 17] Unser aktuelles Wissen über Bisphosphonate stammt zum größten Teil aus den letzten 30 Jahren, obwohl das erste Bisphosphonat, Etidronat, schon 1897 von deutschen Chemikern produziert wurde (51). Ihre Molekularstruktur ermöglicht sämtliche Variationen der zwei Reste (R´- und R´´), die Kohlenstoff-, Sauerstoff-, Halogen-, Sulfur- oder Stickstoffatome tragen sowie Ketten oder Ringe beinhalten können. Hierdurch entstehen viele Bisphosphonate mit individuellen physikochemischen und biologischen Charakteristika und Wirkungspotential. Ziel der pharmakologischen Forschung ist Bisphosphonate mit stärkerer antiresorptiver Aktivität, aber ohne zunehmende Hemmung der Mineralisation (48) zu entwickeln. Folgende strukturelle Variationen des Moleküls bewirken ein zunehmendes Wirkungspotential: 1.) Das Einbauen einer Aminogruppe am Ende der seitlichen Kette (R), wie z. B. bei Pamidronat. (145) 2.) Eine zusätzliche Hydroxylgruppe am Kohlenstoffatom 1 steigert die antiresorptive Aktivität (169) 3.) Die zunemmende Länge der aliphatischen Kohlenstoffatomkette mit einem maximalen Effekt bei vier Kohlenstoffatomen, wie bei Alendronat (163) 4.) Das Einbauen einer Methyl- oder einer Penthylgruppe am Stickstoffatom (siehe 1), wie bei Ibandronat (126) 5.) Zyklische Bisphosphonate vor allem diese mit einem Stickstoffatom im Ring, wie Risendronat oder mit einem Imidazolring wie Zolendronat (170). 8. Antic VN, Fleisch H, Muhlbauer RC. Effect of bisphosphonates on the increase in bone resorption induced by a low calcium diet. Calcif Tissue Int 58 (6): 443-8., 1996. 48. Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (6): 919-44., 1991. 51. Fleisch H. Diphosphonates: history and mechanisms of action. Metab Bone Dis Relat Res 3 (4-5): 279-87, 1981. 58. Francis MD, Russell RG, Fleisch H. Diphosphonates inhibit formation of calcium phosphate crystals in vitro and pathological calcification in vivo. Science 165 (899): 1264-6., 1969. 77. Hansen NM, Felix R, Bisaz S, Fleisch H. Aggregation of hydroxyapatite crystals. Biochim Biophys Acta 451 (2): 549-59., 1976. 126. Muhlbauer RC, Bauss F, Schenk R, Janner M, Bosies E, Strein K, Fleisch H. BM 21.0955, a potent new bisphosphonate to inhibit bone resorption. J Bone Miner Res 6 (9): 1003-11., 1991. 145. Reitsma PH, Bijvoet OL, Frijlink WB, Vismans FJ, van Breukelen FJ. Pharmacology of disodium (3-amino-1-hydroxypropylidene)-1, 1- bisphosphonate. Adv Exp Med Biol 128: 219-27, 1980. 159. Russell RG, Bisaz S, Fleisch H, Currey HL, Rubinstein HM, Dietz AA, Boussina I, Micheli A, Fallet G. Inorganic pyrophosphate in plasma, urine, and synovial fluid of patients with pyrophosphate arthropathy (chondrocalcinosis or pseudogout). Lancet 2 (7679): 899-902., 1970. 163. Schenk R, Eggli P, Fleisch H, Rosini S. Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat. Calcif Tissue Int 38 (6): 342-9., 1986. 164. Schenk R, Merz WA, Muhlbauer R, Russell RG, Fleisch H. Effect of ethane-1- hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylene diphosphonate (Cl 2 MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in the tibial epiphysis and metaphysis of rats. Calcif Tissue Res 11 (3): 196-214., 1973. 169. Shinoda H, Adamek G, Felix R, Fleisch H, Schenk R, Hagan P. Structureactivity relationships of various bisphosphonates. Calcif Tissue Int 35 (1): 87- 99, 1983. 170. Sietsema WK, Ebetino FH, Salvagno AM, Bevan JA. Antiresorptive doseresponse relationships across three generations of bisphosphonates. Drugs Exp Clin Res 15 (9): 389-96, 1989. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [13.] Tz/Fragment 018 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 20:03:22 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 18, 19, Zeilen: 18: 1ff - 19: 1-14, 19-21 |
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| Ebenso scheint die dreidimensionale Struktur des Moleküls das Wirkungspotential des Medikamentes zu beeinflussen, da stereoisomere Aktivitätsunterschiede aufweisen. In der folgenden Tabelle wird die antiresorptive Potenz der verschiedenen Bisphosphonate im Rattenmodel gezeigt (26). Das bei den Ratten evaluierte Potential entspricht gut den Beobachtungen nach Bisphosphonatanwendungen beim Menschen (31). Die Wirkungsmechanismen der Bisphosphonate sind zellulär und betreffen hauptsächlich Osteoklasten und die Mineralisation der Knochenmatrix. Die an den Hydroxyapatitkristallen der Matrixoberfläche gebundenen Bisphosphonate werden von den Osteoklasten zusammen mit der Matrix phagozytiert. Hierbei kommt es zu einer Änderung der Morphologie und Funktion der Osteoklasten. Mikrospkopisch lassen sich Veränderungen des Zytoskeletts beobachten. Eine Störung der Vitäbilität [sic] führt wiederum zu einer gesteigerten Apoptoserate (11, 57). Eine Erklärung hierfür könnte der inhibitorische Einfluß auf den Stoffwechselweg der Mevalonsäure durch stickstoffhaltige Bisphosphonate sein (79). Mevalonsäure ist ein Zwischenprodukt in der Cholesterinsynthese. Unter dem Einfluss einer Phosphatkinase entsteht das Mevalonsäure-5-pyrophosphat, welches durch eine Decarboxylase in Isoprenylpyrophosphat (Isopentenylpyrophosphat) übergeht. Diese „Prenylierung“ ist ein notwendiger Schritt für die Verankerung diverser GTP-asen an der Zellmembran, wie z.B. Rho, Rac, cdc42 und Rab, die für die Osteoklastenfunktion essentiell sind. Die Hemmung der „Prenylierung“ führt zur Dysregulation der intrazellulären Abläufe mit der Folge der Störung der Zellmorphologie, der Intergrinsignalkaskade, der Bildung der „ruffled borders“ und die intrazelluläre Zirkulation der Endosome. Im Tierexperiment konnte auch eine Hemmung auf die Cholesterolsynthese in Mausmakrophagen durch stickstoffhaltige Bisphosphonate gefunden werden (4). Ein anderer Wirkungsmechanismus wird für die nicht stickstoffhaltigen Bisphosphonate vermutet. Aufgrund der chemischen Verwandschaft zu Pyrophosphat werden nicht stickstoffhaltige Bisphosphonate wie z. B. Clodronat mit in Nukleotidanaloga eingebaut, konsekutiv sind diese nicht mehr hydrolysierbar. Sie akkumulieren intrazellulär, wirken somit toxisch, hemmen die Osteoklastenfunktion und verursachen ebenso deren Apoptose (33, 71, 80).
Ein direkter Effekt der Bisphosphonate auf Osteoblasten wird ebenso diskutiert. Es wird vermutet, dass Osteoblasten ein Protein unter Bisphosphonateinfluss produzieren, das die Rekrutierung von Osteoklasten hemmt (90) 4. Amin D, Cornell SA, Gustafson SK, Needle SJ, Ullrich JW, Bilder GE, Perrone MH. Bisphosphonates used for the treatment of bone disorders inhibit squalene synthase and cholesterol biosynthesis. J Lipid Res 33 (11): 1657-63., 1992. 11. Boonekamp PM, Lowik CW, van der Wee-Pals LJ, van Wijk-van Lennep ML, Bijvoet OL. Enhancement of the inhibitory action of APD on the transformation of osteoclast precursors into resorbing cells after dimethylation of the amino group. Bone Miner 2 (1): 29-42., 1987. 26. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Forth Edition 2000. 31. Fleisch H. Mechanisms of action of the bisphosphonates. Medicina (B Aires) 57 (Suppl 1): 65-75., 1997. 33. Frith JC, Monkkonen J, Blackburn GM, Russell RG, Rogers MJ. Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5’-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. J Bone Miner Res 12 (9): 1358-67., 1997. 57. Lerner UH, Larsson A. Effects of four bisphosphonates on bone resorption, lysosomal enzyme release, protein synthesis and mitotic activities in mouse calvarial bones in vitro. Bone 8 (3): 179-89, 1987. 71. Pelorgeas S, Martin JB, Satre M. Cytotoxicity of dichloromethane diphosphonate and of 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonate in the amoebae of the slime mould Dictyostelium discoideum. A 31P NMR study. Biochem Pharmacol 44 (11): 2157-63., 1992. 79. Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, Monkkonen J, Auriola S, Chilton KM, Russell RG. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone 24 (5 Suppl): 73S-79S., 1999. 80. Rogers MJ, Ji X, Russell RG, Blackburn GM, Williamson MP, Bayless AV, Ebetino FH, Watts DJ. Incorporation of bisphosphonates into adenine nucleotides by amoebae of the cellular slime mould Dictyostelium discoideum. Biochem J 303 (Pt 1): 303-11., 1994. 90. Vitte C, Fleisch H, Guenther HL. Bisphosphonates induce osteoblasts to secrete an inhibitor of osteoclast-mediated resorption. Endocrinology 137 (6): 2324-33, 1996. |
Ebenso scheint die dreidimensionale Struktur des Moleküls das Wirkungspotential des Medikamentes zu beeinflussen, da stereoisomere Aktivitätsunterschiede aufweisen. In der folgenden Tabelle wird die antiresorptive Potenz der verschiedenen Bisphosphonate im Rattenmodel gezeigt (47). Das bei den Ratten evaluierte Potential entspricht gut den Beobachtungen nach Bisphosphonat-anwendungen beim Menschen (52).
Die Wirkungsmechanismen der Bisphosphonate sind zellulär und betreffen hauptsächlich Osteoklasten und die Mineralisation der Knochenmatrix. Die an den Hydroxyapatitkristallen der Matrixoberfläche gebundenen Bisphosphonate werden von den Osteoklasten zusammen mit der Matrix phagozytiert. Dabei unterliegt der Osteoklast bestimmten Morphologie- und Funktionsänderungen. Das Zytoskelett ändert sich und die Anzahl der ruffled boarders wird reduziert. Eine verminderte Produktion von Laktatsäure, Protonen und Protonen-ATPase unter den ruffled borders wird beobachtet. Diese Änderungen reduzieren zum einen die Knochenabbaufähigkeit der Osteoklasten und zum anderen können zu ihrer Apoptose führen. Mit Bisphosphonaten behandelte Osteoklasten wurden in einem zweiten Schritt auf mineralisierte Substrate gegeben. Dieses führte zu einer verminderten Anzahl der Resorptionslakunen, was einer reduzierten Knochenabbaufähigkeit entspricht und für einen intrazellulären Wirkungsmechanismus der Medikamente auf die Osteoklasten spricht (20, 101). Rogers et al konnten die apoptotische Wirkung der stickstoffhaltigen Bisphosphonate durch ihren inhibitorischen Einfluß auf den Stoffwechselweg der Mevalonsäure erklären (155). Mevalonsäure ist ein Zwischenprodukt in der Cholesterinsynthese. Unter dem Einfluss einer Phosphatkinase entsteht das Mevalonsäure-5-pyrophosphat, welches durch eine Decarboxylase in Isoprenylpyrophosphat (Isopentenylpyrophosphat) übergeht. Diese Prenylierung ist [Seite 19] ein notwendiger Schritt für die Verankerung diverser GTP-asen, wie z.B. Rho, Rac, cdc42 und Rab, die für die Osteoklastenfunktion essentiell sind, an den Zellmembranen. Die Hemmung der Prenylierung führt zur Dysregulation intrazellulärer Abläufe, welche die Zellmorphologie, die Intergrinesignale, die Bildung der ruffled borders, die intrazelluläre Zirkulation der Endosome und die Apoptose betreffen. Ein hemmender Effekt der stickstoffhaltigen Bisphosphonate auf die Cholesterolsynthese wurde auch in den J774 Mausmakrophagen beschrieben (5). Ein anderer Wirkungsmechanismus wird für die nicht stickstoffhaltigen Bisphosphonate vermutet. Aufgrund der chemischen Verwandschaft zu Pyrophosphat werden nicht stickstoffhaltige Bisphosphonate wie z. B. Clodronat, Etidronat und Tiludronat mit in Nukleotidanaloga eingebaut, konsekutiv sind diese nicht mehr hydrolysierbar. Sie akkumulieren intrazellulär, wirken somit toxisch, hemmen die Osteoklastenfunktion und verursachen ebenso deren Apoptose (60, 135, 156). [...] Ein direkter Effekt der Bisphosphonate auf Osteoblasten wird ebenso diskutiert. Es wird vermutet, dass Osteoblasten ein Protein unter Bisphosphonateinfluss produzieren, das die Rekrutierung von Osteoklasten hemmt (181). 5. Amin D, Cornell SA, Gustafson SK, Needle SJ, Ullrich JW, Bilder GE, Perrone MH. Bisphosphonates used for the treatment of bone disorders inhibit squalene synthase and cholesterol biosynthesis. J Lipid Res 33 (11): 1657- 63., 1992. 20. Boonekamp PM, Lowik CW, van der Wee-Pals LJ, van Wijk-van Lennep ML, Bijvoet OL. Enhancement of the inhibitory action of APD on the transformation of osteoclast precursors into resorbing cells after dimethylation of the amino group. Bone Miner 2 (1): 29-42., 1987. 47. Fleisch H. Bisphosphonates in Bone Disease. From the Laboratory to the Patient. Forth Edition 2000. 52. Fleisch H. Mechanisms of action of the bisphosphonates. Medicina (B Aires) 57 (Suppl 1): 65-75., 1997. 60. Frith JC, Monkkonen J, Blackburn GM, Russell RG, Rogers MJ. Clodronate and liposome-encapsulated clodronate are metabolized to a toxic ATP analog, adenosine 5’-(beta, gamma-dichloromethylene) triphosphate, by mammalian cells in vitro. J Bone Miner Res 12 (9): 1358-67., 1997. 101. Lerner UH, Larsson A. Effects of four bisphosphonates on bone resorption, lysosomal enzyme release, protein synthesis and mitotic activities in mouse calvarial bones in vitro. Bone 8 (3): 179-89, 1987. 135. Pelorgeas S, Martin JB, Satre M. Cytotoxicity of dichloromethane diphosphonate and of 1-hydroxyethane-1,1-diphosphonate in the amoebae of the slime mould Dictyostelium discoideum. A 31P NMR study. Biochem Pharmacol 44 (11): 2157-63., 1992. 155. Rogers MJ, Frith JC, Luckman SP, Coxon FP, Benford HL, Monkkonen J, Auriola S, Chilton KM, Russell RG. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates. Bone 24 (5 Suppl): 73S-79S., 1999. 156. Rogers MJ, Ji X, Russell RG, Blackburn GM, Williamson MP, Bayless AV, Ebetino FH, Watts DJ. Incorporation of bisphosphonates into adenine nucleotides by amoebae of the cellular slime mould Dictyostelium discoideum. Biochem J 303 (Pt 1): 303-11., 1994. 181. Vitte C, Fleisch H, Guenther HL. Bisphosphonates induce osteoblasts to secrete an inhibitor of osteoclast-mediated resorption. Endocrinology 137 (6): 2324-33, 1996. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [14.] Tz/Fragment 019 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:40 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 19, Zeilen: 1-33 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 19, 20, Zeilen: 19: 22-26; 20: 3-23 |
|---|---|
| [Bisphosphonate] beeinflussen die Knochenmineralisation. Der nach Bisphosphonatbehandlung entstandene Knochen weist eine bessere biomechanische Qualität auf Bei der Arthritis wurde beobachtet, dass Bisphosphonate lokal die Knochen- und Knorpelresorption hemmen und somit die Gelenkarchitektur erhalten. Die Resorption der Bisphosphonate erfolgte zumeist im Magen und im ersten Teil des Dünndarms wahrscheinlich durch Diffusion. Die gleichzeitige Einnahme vor allem mit Milch oder anderen Produkte, die Kalzium oder Eisen beinhalten, vermindert dramatisch ihre Bioverfügbarkeit. 20-80%, des absorbierten Medikaments, abhängig vom Alter, Spezies und Wirkungspotential, wird an die Knochenmatrix gebunden. Die Eliminierung erfolgt unverändert renal. Im Blut sind die Bisphosphonate an Proteine, besonders Albumin gebunden, oder sie bilden kleine Aggregate. Deswegen ist bei der intravenösen Gabe Vorsicht geboten: schnelle Gabe größerer Mengen führt zu Bildung von Aggregaten, die zum einen von Makrophagen phagozytiert werden und somit eine „akute Phase Reaktion“ hervorrufen und zum anderen Nierenversagen verursachen können. Zudem kann es auch zu symptomatischer Hypokalziämie kommen. Die Halbwertszeit der zirkulierenden Bisphosphonate ist besonders kurz und beträgt beim Menschen nur 0,5 – 2 Stunden. Dieses ist die Folge ihrer starken Affinität zu den Kalziumkarbonatkristallen. Sie binden sich an die Hydroxyapatitkristalle der Matrixoberfläche und verlassen so rasch das Blut. Das effektive Niveau wird schnell erreicht und ist dosisabhängig, wobei die Sättigung der Akkumulation im Skelett erst nach Jahrzehnten chronischer Anwendung erreicht werden kann. Die Bisphosphonate werden mit der Zeit in der Knochenmatrix eingebettet und bleiben oftmals lebenslang im Skelett (28). Durch das Einbetten werden sie jedoch inaktiviert. Sobald Osteoklasten zum Zwecke des Knochenumbaus Knochenmatrix phagozytieren, kommt es jedoch wieder zu einer Aktivierung.
In Tierexperimenten wurden keine Mitogenese, Karzinogenese oder Teratogenese durch Bisphosphonate nachgewiesen. In der klinischen Anwendung wird gelegentlich eine Hypokalziämie direkt nach der intravenösen Gabe beobachtet, die mit intravenöser Kalziumgabe schnell zu korrigieren ist. Weitere Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen, gastrointestinale Beschwerden bis zur akuten Gastritis und Ösophagitis. Diese können vermieden werden, wenn die orale Aufnahme der Medikamente von ausreichender Flüssigkeitseinnahme begleitet wird. Es sollte ferner erwähnt werden, dass einige Bisphosphonate wie Etidronat und Pamidronat [plazentagängig sind (42).] 28. Fleisch H. Bisphosphonates: a new class of drugs in diseases of bone and calcium metabolism. Recent Results Cancer Res 116: 1-28, 1989 42. Graepel P, Bentley P, Fritz H, Miyamoto M, Slater SR. Reproduction toxicity studies with pamidronate. Arzneimittelforschung 42 (5): 654-67., 1992. |
Bisphosphonate beeinflussen die Knochenmineralisation. Der nach Bisphosphonatbehandlung entstandene Knochen weist eine bessere biomechanische Qualität auf Bei der Arthritis wurde beobachtet, dass Bisphosphonate lokal die Knochen- und Knorpelresorption hemmen und somit die Gelenkarchitektur erhalten.[...]
[Seite 20] Die Bisphosphonate werden im Magen und hauptsächlich im ersten Teil des Dünndarms wahrscheinlich mittels Diffusion absorbiert. Die gleichzeitige Einnahme mit dem Essen, vor allem mit Milch oder anderen Produkte, die Kalzium oder Eisen beinhalten, vermindert dramatisch ihre Bioverfügbarkeit. 20-80%, des absorbierten Medikaments, abhängig vom Alter, Geschlecht, Spezies und Wirkungspotential, wird an die Knochenmatrix gebunden. Der Rest wird unverändert renal eliminiert. Im Blut sind die Bisphosphonate an Proteine, besonders Albumin gebunden, oder sie bilden kleine Aggregate. Deswegen ist bei der intravenösen Gabe Vorsicht geboten: schnelle Gabe größerer Mengen führt zu Bildung von Aggregaten, die zum einen von Makrophagen phagozytiert werden und somit eine akute Phase Reaktion hervorrufen und zum anderen Nierenversagen verursachen können. Zudem kann es auch zu symptomatischer Hypokalziämie kommen. Die Halbwertszeit der zirkulierenden Bisphosphonate ist besonders kurz und beträgt beim Menschen nur 0,5-2h. Dieses ist die Folge ihrer starken Affinität zu den Kalziumkarbonatkristallen. Sie binden sich an die Hydroxyapatitkristalle der Matrixoberfläche und verlassen so rasch das Blut. Das effektive Niveau wird schnell erreicht und ist dosisabhängig, wobei die Sättigung der Akkumulation im Skelett erst nach Jahrzehnten chronischer Anwendung erreicht werden kann. Die Bisphosphonate werden mit der Zeit in der Knochenmatrix eingebettet und bleiben vielleicht lebenslang im Skelett (49). Das Einbetten inaktiviert sie. Jedoch werden sie reaktiviert, sobald Osteoklasten zum Zwecke des Knochenumbaus Knochenmatrix phagozytieren. [...] In Tierexperimenten wurden keine Mitogenese, Karzinogenese oder Teratogenese durch Bisphosphonate nachgewiesen. In der klinischen Anwendung wird gelegentlich eine Hypokalziämie direkt nach der intravenösen Gabe beobachtet, die mit intravenöser Kalziumgabe schnell zu korrigieren ist. Weitere Nebenwirkungen sind akutes Nierenversagen Pamidronat und FSGS und gastrointestinale Beschwerden bis zur akuten Gastritis und Ösophagitis. Diese können vermieden werden, wenn die orale Aufnahme der Medikamente von ausreichender Flüssigkeitseinnahme begleitet wird. Es sollte ferner erwähnt werden, dass einige Bisphosphonate wie Etidronat und Pamidronat plazentagängig sind (73). 49. Fleisch H. Bisphosphonates: a new class of drugs in diseases of bone and calcium metabolism. Recent Results Cancer Res 116: 1-28, 1989. 73. Graepel P, Bentley P, Fritz H, Miyamoto M, Slater SR. Reproduction toxicity studies with pamidronate. Arzneimittelforschung 42 (5): 654-67., 1992. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [15.] Tz/Fragment 020 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:30 Hindemith | Fragment, Gesichtet, KomplettPlagiat, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003 |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 20, Zeilen: 1-6 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 21, Zeilen: 1-5 |
|---|---|
| Die chronische Toxizität von Bisphosphonaten in therapeutischer Dosierung ist gering. Bei hochdosiertem Einsatz niedrigpotenter Bisphosphonate, vor allem bei kontinuierlicher Applikation, kann es zu einer Osteomalazie kommen. Diese ist bedingt durch eine konsekutiv verminderte Osteoblastenfunktion und einen niedrigeren Knochenumsatz aufgrund der Osteoklastenhemmung. | Die chronische Toxizität von Bisphosphonaten in therapeutischer Dosierung ist gering. Bei hochdosiertem Einsatz niedrigpotenter Bisphosphonate, vor allem bei kontinuierlicher Applikation, kann es zu einer Osteomalazie kommen; bedingt durch eine konsekutiv verminderte Osteoblastenfunktion und einen niedrigeren Knochenumsatz aufgrund der Osteoklastenhemmung. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [16.] Tz/Fragment 020 12 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:34 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 20, Zeilen: 12-33 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 21, 22, Zeilen: 21: 8-25; 22: 16-21 |
|---|---|
| Hierbei ist die Dosierung und Therapiedauer vom jeweiligen benutzten Bisphosphonat, seiner pharmakologischen Potenz und der grundliegenden Erkrankung abhängig. Je nach Indikation können sie oral über 3-6 Monate oder intravenös einmalig (z. B. Ibandronat oder Zolendronat) oder über 5-10 Tage angewandt werden. Die Länge der Therapie und die Wiederholung des Zyklus bzw. die Dauertherapie sollte individuell bei jedem Patient je nach Verlauf der biochemischen Marker wie knochenspezifische alkalische Phosphatase und Osteocalcin im Serum oder Hydroxyproline im Urin sowie dem klinischen Erscheinungsbild verordnet werden. Wie bereits in der Einleitung erwähnt spielen Bisphosphonate in der Therapie von vielen metabolischen Knochenerkrankungen mit gesteigerter Osteoklastenaktivität eine entscheidende Rolle. Primäres Einsatzgebiet für Bisphosphonate war ihre Anwendung bei Morbus Paget und tumorassoziierte Metastasen mit Hyperkalziämie. Heutzutage werden sie jedoch auch in der Therapie der kortikosteroid-induzierten und der postmenopausalen Osteoporose sowie der Schmerztherapie bei Knochenmetastasen effektiv eingesetzt. Ein Einsatz bei Osteogenesis Imperfecta wird ebenfalls diskutiert (39). Daneben könnte Ihr Einsatz als Prophylaxe vor Knochenmetastasen bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom sinnvoll sein (21). In einer experimentellen Arbeit lässt sich nachweisen, dass Bisphosphonate sowohl den lokalen Knochenabbau durch Tumor, als auch die Adhäsion und Ausbreitung der Tumorzellen hemmen (61). Dies ist möglicherweise auf den Einfluss der Medikamente auf die lokale Cytokinproduktion zurückzuführen. Ein neuer interessanter pharmakologischer Aspekt ist die Herstellung von Konjugaten aus [Bisphosphonaten und Chemostatika (z. B. Methotrexat) (48).]
21. Diel IJ, Solomayer EF, Bastert G. Bisphosphonates and the prevention of metastasis: first evidences from preclinical and clinical studies. Cancer 88 (12 Suppl): 3080-8., 2000. 39. Glorieux FH. Bisphosphonate therapy for severe osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 13 Suppl 2: 989-92., 2000. 48. Hosain F, Spencer RP, Couthon HM, Sturtz GL. Targeted delivery of antineoplastic agent to bone: biodistribution studies of technetium-99mlabeled gem-bisphosphonate conjugate of methotrexate. J Nucl Med 37 (1): 105-7., 1996. 61. Magnetto S, Boissier S, Delmas PD, Clezardin P. Additive antitumor activities of taxoids in combination with the bisphosphonate ibandronate against invasion and adhesion of human breast carcinoma cells to bone. Int J Cancer 83 (2): 263-9., 1999 |
Ihre Dosierung und Therapiedauer sind vom jeweiligen Bisphosphonat, seiner pharmakologischen Potenz und der grundliegenden Erkrankung abhängig. Je nach Indikation können sie oral über 3-6 Monate oder intravenös einmalig (z. B. Ibandronat oder Zolendronat) oder über 5-10 Tage angewandt werden. Die Länge der Therapie und die Wiederholung des Zyklus soll individuell bei jedem Patient je nach Verlauf der biochemischen Marker (knochenspezifische alkalische Phosphatase und Osteocalcin im Serum, Hydroxyproline und Pyridoline crosslings im Urin) und der Klinik entschieden werden.
Bisphosphonate sind bei allen metabolischen Knochenerkrankungen mit gesteigerter Osteoklastenaktivität indiziert. Am Anfang war ihre Anwendung auf M. Paget und tumorassoziierte Hyperkalziämie beschränkt. In den letzten Jahren werden sie in der Therapie der kortikosteroid-induzierten und der postmenopausalen Osteoporose sowie der Schmerztherapie bei Knochenmetastasen effektiv eingesetzt. Manche pädiatrischen Zentren benutzen Bisphosphonate in der Therapie der Osteogenesis Imperfecta (69). Aktuell wird ihre Anwendung als Prophylaxe vor Knochenmetastasen bei Patienten mit Mamma- oder Prostatakarzinom diskutiert (36). [Seite 22] In einer weiteren experimentellen Arbeit lässt sich nachweisen, dass Bisphosphonate sowohl den lokalen Knochenabbau durch Tumor, als auch die Adhäsion und Ausbreitung der Tumorzellen hemmen (111). Dies ist möglicherweise auf den Einfluss der Medikamente auf die lokale Cytokinproduktion zurückzuführen. Ein neuer interessanter pharmakologischer Aspekt ist die Herstellung von Konjugaten aus Bisphosphonaten und Chemostatika (z. B. Methotrexat) (86). 36. Diel IJ, Solomayer EF, Bastert G. Bisphosphonates and the prevention of metastasis: first evidences from preclinical and clinical studies. Cancer 88 (12 Suppl): 3080-8., 2000. 69. Glorieux FH. Bisphosphonate therapy for severe osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 13 Suppl 2: 989-92., 2000. 86. Hosain F, Spencer RP, Couthon HM, Sturtz GL. Targeted delivery of antineoplastic agent to bone: biodistribution studies of technetium-99mlabeled gem-bisphosphonate conjugate of methotrexate. J Nucl Med 37 (1): 105-7., 1996. 111. Magnetto S, Boissier S, Delmas PD, Clezardin P. Additive antitumor activities of taxoids in combination with the bisphosphonate ibandronate against invasion and adhesion of human breast carcinoma cells to bone. Int J Cancer 83 (2): 263-9., 1999. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [17.] Tz/Fragment 021 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-04-06 11:54:11 Guckar | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 21, Zeilen: 1-3 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 22, Zeilen: 20-23, 24-26 |
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| [Ein neuer interessanter pharmakologischer Aspekt ist die Herstellung von Konjugaten aus] Bisphosphonaten und Chemostatika (z. B. Methotrexat) (48). Einer der zahlenmäßig häufigsten Anwendungen von Bisphosphonaten ist die Therapie der Osteoporose. Bisphosphonaten können effektiv den weiteren Knochenabbau verhindern.
48. Hosain F, Spencer RP, Couthon HM, Sturtz GL. Targeted delivery of antineoplastic agent to bone: biodistribution studies of technetium-99mlabeled gem-bisphosphonate conjugate of methotrexate. J Nucl Med 37 (1): 105-7., 1996. |
Ein neuer interessanter pharmakologischer Aspekt ist die Herstellung von Konjugaten aus Bisphosphonaten und Chemostatika (z. B. Methotrexat) (86).
Einer der hauptsächlichen Anwendungen von Bisphosphonaten ist die Therapie der Osteoporose. [...]. Bislang erwies sich die Behandlung mit Bisphosphonaten effektiv hinsichtlich der Verhinderung eines weiteren Knochenabbaus. 86. Hosain F, Spencer RP, Couthon HM, Sturtz GL. Targeted delivery of antineoplastic agent to bone: biodistribution studies of technetium-99mlabeled gem-bisphosphonate conjugate of methotrexate. J Nucl Med 37 (1): 105-7., 1996. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Das Fragment ist der Abschluss einer längeren Übernahme: siehe Tz/Fragment 020 12 |
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| [18.] Tz/Fragment 024 05 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:27 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 24, Zeilen: 5-24 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 33, 34, Zeilen: 33: 17ff - 34: 1-5 |
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| 3.2 MTT – Assay
Der MTT-Assay ist ein fotometrischer Ansatz, der schnell und quantitativ die Anzahl und Aktivität verschiedener Zellen bestimmt. Das Verfahren basiert auf der Spaltung des Tetrazoliumrings des MTT durch die Enzyme der Mitochondrien, also kann die Reaktion nur in lebenden Zellen stattfinden (125). Das [3-(4,5- dimethylthiazol-2-)-2,5-diphenyl]- tetrazoliumbromid (MTT, Sigma, Deisenhofen, Deutschland) wird im Medium aufgelöst. Die eingestellte Konzentration beträgt 100 μmol/ml. Nachdem das Behandlungsmedium aus den 6-Lochplatten mit der Kontrolle und den behandelten Zellen entfernt wurde, wurden 250 μl von der MTT-Lösung (gelblich) pro well zugegeben. Die Platten werden im Brutschrank bei 37C [sic] drei Stunden lang inkubiert. Während der Inkubationszeit wird das Tetrazoliumsalz von den Dehydrogenasen zu Formazankristalle (dunkel blau) reduziert. Nach drei Stunden wird die MTT-Lösung entfernt, die Zellen vorsichtig mit PBS-Lösung gewaschen und zur Auflösung der Formazankristalle 2 ml Lysepuffer (49 ml Isopropanol und 1 ml zwei normaler Salzsäure) zugegeben und die Platten vorsichtig gerüttelt (132). Die optische Dichte der entstehenden blau-violleten [sic] Lösung wird nach 30 Minuten im photometrischen Meßgerät (LAB-Systems, Hagedorn, Deutschland) bei 550 nm Wellenlänge gemessen. Die optische Dichte ist proportional zur Anzahl der vitalen Zellen und vor allem zu ihrer biologischen Aktivität, die der Anzahl der Mitochondrien entspricht. |
3.3.1.2. MTT – Assay
Dieser fotometrische Ansatz ist ein schnelles und quantitatives Verfahren zur Bestimmung der Anzahl und Aktivität verschiedener Zellen. Die Tertazoliumsalze messen die Aktivität verschiedener Dehydrogenasen. Das Verfahren basiert auf der Spaltung des Tetrazoliumrings durch die Enzyme der Mitochondrien, also kann die Reaktion nur in lebenden Zellen stattfinden (125). Das [3-(4,5-dimethylthiazol-2-)-2,5-diphenyl]- tetrazoliumbromid (Thiazolblau, Sigma, Deisenhofen, Deutschland) wird im Medium aufgelöst: 100ml MTT-Lösung bestehen aus 60 ml Medium + 15 ml FCS + 25 ml 0,9% NaCl mit 125 mg Thiazolblau. Nachdem das Behandlungsmedium aus den 96-Lochplatten mit den Kontrollen und den behandelten Zellen zu Zwecken der weiteren Parameterbestimmung entfernt wird, werden 200µl von der MTT-Lösung (gelblich) pro well zugegeben. Die Platten werden im Brutschrank bei 37°C 4 Stunden lang inkubiert. Während der Inkubationszeit wird das Tetrazoliumsalz von den Dehydrogenasen zu Formazankristalle (dunkel blau) reduziert. Nach den 4 Stunden wird die MTT-Lösung entfernt und 100 µl/well Dimethylsulfoxid (DMSO, Sigma, Deisenhofen, Germany) zur Auflösung der Formazankristalle zugegeben und die [Seite 34] Platten werden gerüttelt (132). Die optische Dichte der entstehenden blau-violleten [sic] Lösung wird innerhalb von 5-10 Minuten im Elisa Reader (LAB-Systems, Hagedorn, Deutschland) bei 520 nm mit einer Referenzlänge von 690 nm gemessen. Die optische Dichte ist proportional zur Anzahl der vitalen Zellen und vor allem zu ihrer Aktivität, die der Anzahl der Mitochondrien entspricht. 125. Mosmann T. Rapid colorimetric assay for cellular growth and survival: application to proliferation and cytotoxicity assays. J Immunol Methods 65 (1- 2): 55-63., 1983. 132. Park JG, Kramer BS, Steinberg SM, Carmichael J, Collins JM, Minna JD, Gazdar AF. Chemosensitivity testing of human colorectal carcinoma cell lines using a tetrazolium-based colorimetric assay. Cancer Res 47 (22): 5875-9., 1987. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Man beachte, dass es im Literaturverzeichnis der Dissertation von Tz nur 109 Einträge gibt, hier also anscheinend die Verweise ohne Anpassung kopiert wurden. Für eine c&p-Verfahrensweise spricht auch die Übernahme des ungewöhnlichen Rechtschreibfehlers "blau-violleten". |
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| [19.] Tz/Fragment 032 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:23 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 32, Zeilen: 1-7 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 63, Zeilen: 1-6 |
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| 5. Diskussion
Bisphosphonate sind Medikamente, die in der Behandlung vieler Knochenerkrankungen eingesetzt werden. Beispiele hierfür sind verschiedene Osteoporosearten, M. Paget, Hyperkalziämie, Knochenmetastasen, multiples Myelom, Osteogenesis imperfekta (39), ektopische Kalzifizierung des Weichgewebes (87) sowie sekundäre Osteopathien wie bei der Niereninsuffizienz, oder bei der rheumatoiden Arthritis. 39. Glorieux FH. Bisphosphonate therapy for severe osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 13 Suppl 2: 989-92., 2000. 87. Shinoda H, Adamek G, Felix R, Fleisch H, Schenk R, Hagan P. Structureactivity relationships of various bisphosphonates. Calcif Tissue Int 35 (1): 87- 99, 1983. |
5. Diskussion
Bisphosphonate sind neu angewandte Medikamente zur Bekämpfung einer Vielzahl von Knochenerkrankungen. Zu diesen gehören primäre und sekundäre Osteoporose, M. Paget, Hyperkalziämie, Knochenmetastasen, multiples Myelom, Osteogenesis imperfekta (69), ektopische Kalzifizierung des Weichgewebes (169) sowie sekundäre Osteopathien wie bei der Niereninsuffizienz, oder bei der rheumatoiden Arthritis. 69. Glorieux FH. Bisphosphonate therapy for severe osteogenesis imperfecta. J Pediatr Endocrinol Metab 13 Suppl 2: 989-92., 2000. 169. Shinoda H, Adamek G, Felix R, Fleisch H, Schenk R, Hagan P. Structureactivity relationships of various bisphosphonates. Calcif Tissue Int 35 (1): 87- 99, 1983. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. |
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| [20.] Tz/Fragment 033 09 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2014-03-31 19:56:20 Hindemith | Fragment, Gesichtet, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Tz, Vassiliadou 2003, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 33, Zeilen: 9-31 |
Quelle: Vassiliadou 2003 Seite(n): 66, Zeilen: 6ff |
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| Um die in vitro Ergebnisse auf die in vivo Bedingungen zu übertragen, ist die Kenntnis der Pharmakologie der Bisphosphonate unerlässlich. Nach systemischer oder oraler Applikation verschwinden die Bisphosphonate rasch aus dem Plasma und binden sich spezifisch an die Hydroxyapatitkristalle im Knochen. Dort bleiben sie bis zu zehn Jahren, abhängig von der Spezies und dem Knochenumsatz (58). Die maximale Plasmakonzentration nach therapeutischer Anwendung von Ibandronat beträgt 3-6 x 10-7M (22). Wenn der Knochen, in dem die Bisphosphonate deponiert sind, resorbiert wird, werden sie in die Knochenmikroumgebung befreit und beeinflussen alle Knochenzellen (27). Die lokal erreichte Konzentration ist häufig untersucht worden. King et al haben Beagles Pamidronat verabreicht und die Konzentration im Sternum nach einem und zwei Jahre gemessen. Sie konnten im Durchschnitt 537 ng Pamidronat / mg Knochen, was 1,5 x 109 [sic!] mol / mg Knochen entspricht, nachweisen (53, 54). Sato et al. setzten für ihre Versuche radioaktiv markiertes Alendronat ein. Es konnte Bindungskapazität von 105 nmol Alendronat / mg Knochen und eine Alendronatlokalisation von 0,8 mM an der Osteoklastenoberfläche bei Rattenknochen gemessen werden. Hierbei wurden 72% des injizierten Medikaments auf der osteoklastären Oberfläche, 2% auf Oberflächen der Knochenformation und 13% in anderen Bereichen nachgewiesen (27, 83). Frühere Zellkulturuntersuchungen haben positive Effekte auf die Proliferation und Differenzierung der Zellen unter Applikation von Bisphosphonaten in mikro - oder nanomolaren Konzentrationen beobachtet (16, 25). Mc Kane et al demonstrierten, dass 2 x 10-9 M Alendronat die Resorptionskapazität der Osteoklasten um 50% inhibiert (64).
16. Carano A, Teitelbaum SL, Konsek JD, Schlesinger PH, Blair HC. Bisphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro. J Clin Invest 85 (2): 456-61., 1990. 22. Dooley M, Balfour JA. Ibandronate. Drugs 57 (1): 101-8; discussion 109-10, 1999. 25. Felix R, Guenther HL, Fleisch H. The subcellular distribution of [14C]dichloromethylenebisphosphonate and [14C]1–hydroxyethylidene-1,1- bisphosphonate in cultured calvaria cells. Calcif Tissue Int 36 (1): 108-13., 1984. 27. Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (6): 919-44., 1991. 53. Khosla S, Peterson JM, Egan K, Jones JD, Riggs BL. Circulating cytokine levels in osteoporotic and normal women. J Clin Endocrinol Metab 79 (3): 707-11., 1994. 54. King LE, Grynpas MD, Tomlinson G, Vieth R. Pamidronate content and turnover in sternum, vertebral body, and iliac bones of dogs. Bone 20 (5): 405- 11., 1997. 58. Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone 18 (2): 75-85., 1996. 64. McKane WR, Khosla S, Peterson JM, Egan K, Riggs BL. Circulating levels of cytokines that modulate bone resorption: effects of age and menopause in women. J Bone Miner Res 9 (8): 1313-8, 1994. 83. Sato M, Grasser W, Endo N, Akins R, Simmons H, Thompson DD, Golub E, Rodan GA. Bisphosphonate action. Alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest 88 (6): 2095-105., 1991. |
Um die in vitro Ergebnisse auf die in vivo Bedingungen zu übertragen, ist die Kenntnis der Pharmakologie der Bisphosphonate unerlässlich. Nach systemischer oder oraler Applikation verschwinden die Bisphosphonate rasch aus dem Plasma und binden sich spezifisch an die Hydroxyapatitkristalle im Knochen. Dort bleiben sie bis zu zehn Jahren, abhängig von der Spezies und dem Knochenumsatz (102). Die maximale Plasmakonzentration nach therapeutischer Anwendung von Ibandronat beträgt 3-6 x 10-7 M (37). Wenn der Knochen, in dem die Bisphosphonate deponiert sind, resorbiert wird, werden sie in die Knochenmikroumgebung befreit und beeinflussen alle Knochenzellen (48). Die lokal erreichte Konzentration ist häufig untersucht worden. King et al haben Beagles Pamidronat verabreicht und die Konzentration im Sternum nach einem und zwei Jahre gemessen. Sie konnten im Durchschnitt 537 ng Pamidronat / mg Knochen, was 1,5 x 10-9 mol / mg Knochen entspricht, nachweisen (96). Sato et al 1991 JCI setzten für ihre Versuche radioaktiv markiertes Alendronat ein. Sie haben in vitro eine Bindungskapazität von 105 nmol Alendronat / mg Knochen und eine Alendronatlokalisation von 0,8 mM an der Osteoklastenoberfläche bei Rattenknochen gemessen. Hierbei wurden 72% des injizierten Medikaments auf der osteoklastären Oberfläche, 2% auf Oberflächen der Knochenformation und 13% in anderen Bereichen nachgewiesen (48, 161). Frühere Zellkulturuntersuchungen haben positive Effekte auf die Proliferation und Differenzierung der Zellen unter Applikation von Bisphosphonaten in mikro - oder nanomolaren Konzentrationen beobachtet (25, 45). Garcia-Moreno et al demonstrierten, dass 2 x 10-9 M Alendronat die Resorptionskapazität der Osteoklasten um 50% inhibiert (64).
25. Carano A, Teitelbaum SL, Konsek JD, Schlesinger PH, Blair HC. Bisphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro. J Clin Invest 85 (2): 456-61., 1990. 37. Dooley M, Balfour JA. Ibandronate. Drugs 57 (1): 101-8; discussion 109-10, 1999. 45. Felix R, Guenther HL, Fleisch H. The subcellular distribution of [14C]dichloromethylenebisphosphonate and [14C]1-hydroxyethylidene-1,1- bisphosphonate in cultured calvaria cells. Calcif Tissue Int 36 (1): 108-13., 1984. 48. Fleisch H. Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease. Drugs 42 (6): 919-44., 1991. 64. Garcia-Moreno C, Serrano S, Nacher M, Farre M, Diez A, Marinoso ML, Carbonell J, Mellibovsky L, Nogues X, Ballester J, Aubia J. Effect of alendronate on cultured normal human osteoblasts. Bone 22 (3): 233-9., 1998. 96. King LE, Grynpas MD, Tomlinson G, Vieth R. Pamidronate content and turnover in sternum, vertebral body, and iliac bones of dogs. Bone 20 (5): 405- 11., 1997. 102. Lin JH. Bisphosphonates: a review of their pharmacokinetic properties. Bone 18 (2): 75-85., 1996. 161. Sato M, Grasser W, Endo N, Akins R, Simmons H, Thompson DD, Golub E, Rodan GA. Bisphosphonate action. Alendronate localization in rat bone and effects on osteoclast ultrastructure. J Clin Invest 88 (6): 2095-105., 1991. |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Offenbar wurde bei der Übernahme der letzte Quellenverweis nicht angepasst, so dass sowohl in der Dissertation als auch in der Quelle der Verweis (64) zu finden ist, der aber in den beiden Arbeiten auf jeweils eine andere Publikation verweist. Man beachte auch den mit "[sic!]" gekennzeichneten Copy-Paste Fehler: hier müsste es "1,5 x 10-9 mol / mg" heißen. Es fällt auf, dass gerade das hier fehlende Minuszeichen nicht mitkopiert wird, wenn man diese Passage in der PDF-Version der Quelle kopiert. |
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