Angaben zur Quelle [Bearbeiten]
| Autor | Isabel Schlosser |
| Titel | Zielgene des Proto-Onkogens c-myc: Von der genomweiten Analyse zur ribosomalen RNA-Prozessierung |
| Ort | München |
| Datum | Dezember 2003 |
| Anmerkung | Dissertation Fakultät Biologie der Ludwig-Maximilians-Universität München |
| URL | https://edoc.ub.uni-muenchen.de/2043/1/Schlosser_Isabel.pdf |
Literaturverz. |
nein |
| Fußnoten | nein |
| Fragmente | 2 |
| [1.] Analyse:Mew/Fragment 147 15 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2020-01-21 11:49:26 Schumann | Fragment, Gesichtet, Mew, SMWFragment, Schlosser 2003, Schutzlevel, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 147, Zeilen: 15-31 |
Quelle: Schlosser 2003 Seite(n): 16, 17, Zeilen: 16: 5 ff., 19 ff.; 17: 7 ff. |
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| In ruhenden Zellen war die Expression von MYC kaum nachweisbar. Nach Stimulation mit Serum oder Mitogenen wurden die MYC-mRNA und das MYC-Protein sofort stark induziert und die Zellen traten in die G1-Phase des Zyklus ein. In proliferierenden Zellen verringerte sich die Menge von MYC dann auf ein niedrigeres, gleich bleibendes Niveau. Nach Entzug von Serum bzw. Wachstumsfaktoren waren die MYC-mRNA und das Protein nicht mehr detektierbar und die Zellen arretieren. Viele direkte und indirekte Zielgene von MYC sind an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligt. Bis jetzt konnte noch kein Zielgen identifiziert worden, das die Fähigkeit von MYC, Zellproliferation zu induzieren, ersetzen kann (Berns et al., 2000; Nikiforov et al., 2000). Die Zielgene von MYC beeinflussen die Regulation der Zell- Matrix Interaktionen, die DNA-Synthese, besonders aber den Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus (Schuhmacher et al., 2001; Fernandez et al., 2003). Dieser Übergang wird durch den so genannten Restriktionspunkt (R) kontrolliert. Um diesen Checkpunkt zu überwinden, muss das Tumor-Suppressor-Protein Rb inaktiviert und zwei Cyclin/CDK-Komplexe CyclinD/CDK4 und Cyclin E/CDK2 aktiviert werden (Sherr et al., 1999).
MYC induziert direkt die Zielgene CDK4 und CyclinD2 (Bouchard et al., 1999, 2001) die einen aktiven Komplex bilden. Berns K., Hijmans E. M., A genetic screen to identify genes that rescue the slow growth phenotype of c-myc null fibroblasts” Oncogene 19: 3330-3334, 2000 Bouchard C, Dittrich O, Regulation of cyclin D2 gene expression by the Myc/Max/Mad network: Myc-dependent TRRAP recruitment and histone acetylation at the cyclin D2promoter Genes: 2042-2047, 2001 Bouchard C, Thieke K., Direct induction of cyclin D2 by Myc contributes to cell cycle progression and sequestration of p27” Embo J. 18: 5321-5333, 1999 Fernandez PC, Frank SR, Amati B., Genomic targets of the human c-Myc protein Genes Dev. 17: 1115-1129, 2003 Nikiforov MA, Kotenko, Complementation of Myc-dependent cell proliferation by cDNA expression library screening” Oncogene 19: 4828-4831, 2000 Schuhmacher M., Kohlhuber, The transcriptional program of a human B cell line in response to Myc” Nucleic Acids Res. 29: 397-406, 2001 Sherr CJ, and Roberts JM, CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression” Genes Dev. 13: 1501-1512, 1999 |
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In ruhenden Zellen ist die Expression von myc kaum nachweisbar. Nach Stimulation mit Serum oder Mitogenen jedoch werden die myc-mRNA und das Myc-Protein sofort stark induziert und die Zellen treten in die G1-Phase des Zyklus ein. In proliferierenden Zellen verringert sich die Menge von Myc dann auf ein niedrigeres, gleichbleibendes Niveau. Nach Entzug von Serum bzw. Wachstumsfaktoren sind die myc-mRNA und das Protein nicht mehr detektierbar und die Zellen arretieren. [...] [...] Viele direkte und indirekte Zielgene von Myc sind an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligt. Bis jetzt wurde aber noch kein Zielgen identifiziert, das die Fähigkeit von Myc, Zellproliferation zu induzieren, ersetzen kann (Berns et al., 2000; Nikiforov et al., 2000). Die Zielgene von Myc beeinflussen die Regulation der Zell-Matrix Interaktionen, die DNA-Synthese, besonders aber den Übergang von der G1- in die S-Phase des Zellzyklus (Coller et al., 2000; Guo et al., 2000; Schuhmacher et al., 2001; Fernandez et al., 2003). Dieser Übergang wird durch den so genannten Restriktionspunkt (R) kontrolliert. Um diesen Checkpunkt zu überwinden, muss das Tumorsuppressorprotein Rb inaktiviert und zwei Cyclin/Cdk (Cyklin abhängige Kinase)-Komplexe Cyclin D/Cdk4/6 und Cyclin E/Cdk2 aktiviert werden (Sherr und Roberts, 1999). [Seite 17:] Myc induziert direkt die Zielgene Cdk4 und Cyclin D2 (Bouchard et al., 1999; Hermeking et al., 2000; Bouchard et al., 2001), die zusammen einen aktiven Komplex bilden. Berns, K., Hijmans, E. M., Koh, E., Daley, G. Q., and Bernards, R. (2000). A genetic screen to identify genes that rescue the slow growth phenotype of c-myc null fibroblasts. Oncogene 19, 3330-3334. Bouchard, C., Dittrich, O., Kiermaier, A., Dohmann, K., Menkel, A., Eilers, M., and Luscher, B. (2001). Regulation of cyclin D2 gene expression by the Myc/Max/Mad network: Myc-dependent TRRAP recruitment and histone acetylation at the cyclin D2 promoter. Genes Dev 15, 2042-2047. Bouchard, C., Thieke, K., Maier, A., Saffrich, R., Hanley-Hyde, J., Ansorge, W., Reed, S., Sicinski, P., Bartek, J., and Eilers, M. (1999). Direct induction of cyclin D2 by Myc contributes to cell cycle progression and sequestration of p27. Embo J 18, 5321-5333. Coller, H. A., Grandori, C., Tamayo, P., Colbert, T., Lander, E. S., Eisenman, R. N., and Golub, T. R. (2000). Expression analysis with oligonucleotide microarrays reveals that MYC regulates genes involved in growth, cell cycle, signaling, and adhesion. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 3260-3265. Fernandez, P. C., Frank, S. R., Wang, L., Schroeder, M., Liu, S., Greene, J., Cocito, A., and Amati, B. (2003). Genomic targets of the human c-Myc protein. Genes Dev 17, 1115-1129. Guo, Q. M., Malek, R. L., Kim, S., Chiao, C., He, M., Ruffy, M., Sanka, K., Lee, N. H., Dang, C. V., and Liu, E. T. (2000). Identification of c-myc responsive genes using rat cDNA microarray. Cancer Res 60, 5922-5928. Hermeking, H., Rago, C., Schuhmacher, M., Li, Q., Barrett, J. F., Obaya, A. J., O'Connell, B. C., Mateyak, M. K., Tam, W., Kohlhuber, F., et al. (2000). Identification of CDK4 as a target of c-MYC. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 2229-2234. Nikiforov, M. A., Kotenko, I., Petrenko, O., Beavis, A., Valenick, L., Lemischka, I., and Cole, M. D. (2000). Complementation of Myc-dependent cell proliferation by cDNA expression library screening. Oncogene 19, 4828-4831. Schuhmacher, M., Kohlhuber, F., Hölzel, M., Kaiser, C., Burtscher, H., Jarsch, M., Bornkamm, G. W., Laux, G., Polack, A., Weidle, U. H., and Eick, D. (2001). The transcriptional program of a human B cell line in response to Myc. Nucleic Acids Res 29, 397-406. Sherr, C. J., and Roberts, J. M. (1999). CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression. Genes Dev 13, 1501-1512. |
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| [2.] Analyse:Mew/Fragment 148 03 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2020-01-21 11:56:22 Schumann | Fragment, Gesichtet, Mew, SMWFragment, Schlosser 2003, Schutzlevel, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 148, Zeilen: 3-33 |
Quelle: Schlosser 2003 Seite(n): 17, 18, Zeilen: 17: 9 ff.; 18: 1 ff. |
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| Cyclin D/CDK4 spaltet den Cyclin/Cdk-Inhibitor p27 ab, der an dem Cyclin E/CDK2-Komplex gebunden ist. Durch die Abspaltung des Inhibitors wird eine kleine Menge CyclinE/CDK2 aktiviert. Dieser aktive Kinase-Komplex phosphoryliert p27, das daraufhin von einem E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex, der Cul1 enthält, erkannt und abgebaut wird (Bouchard et al., 1999, 2001) Cul1 ist ein weiteres Zielgen von MYC (Coller et al., 2000). Zusätzlich reprimiert MYC den Cyclin/Cdk-Inhibitor p15, der den CyclinD/CDK4-Komplex inaktiviert. Eines der Substrate des CyclinD/CDK4-Kinase-Komplexes ist Rb (Retinoblastoma Protein). Rb ist häufig in Tumoren mutiert und ist essentiell für die Regulation des G1-S-Checkpunktes. Rb reguliert in negativer Weise die Aktivität der E2F-Transkriptionsfaktoren, die wichtig für die Progression in die S-Phase sind (Bartlek [sic] et al., 1997). MYC induziert außerdem die Expression des Id2-Gens, das die Funktion von Rb inhibiert (Blomberg er al., 1999). MYC aktiviert auch den zweiten Cyclin/CDK-Komplex (CyclinE/CDK2), dessen Aktivität für den Eintritt in die S-Phase nötig ist. CyclinE wird neben der Phosphatase CDC25a als Zielgen von MYC beschrieben. Durch Induktion von MYC wird die Aktivität von CyclinE/CDK2 stimuliert (Blomberg et al., 1999; Galaktionov et al., 1996). Zusätzlich unterdrückt MYC die Expression von p21, welches CyclinE-CDK2 inaktiviert und durch den Tumor-Suppressor p53 als Teil eines antiproliferativen Programms hoch reguliert wurde (Sherr et al., 1999).
Das Ergebnis dieser MYC-abhängigen Regulationsschritte waren die Aktivierung der CyclinD- und CyclinE-abhängigen Kinasen und die Inaktivierung des Rb-Proteins. Diese Schritte förderten den Eintritt in die S-Phase und erklärten die Effekte von MYC auf den Zellzyklus. Der Übergang von der G1- in die S-Phase bei der Zellzyklusprogression war ein kritischer Punkt in der Tumorentstehung (Reed et al., 1997). Viele Tumorzellen trugen Mutationen, die den G1-S-Restriktionspunkt betrafen und DNA- Synthese auch in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren erlaubten. Hat eine Zelle den Restriktionspunkt überschritten, durchlief sie den Zellzyklus auch unter limitierenden Bedingungen. Eilers et al. konnten zeigen, dass MYC den Restriktionspunkt auch in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren überwindet und so die S-Phase des Zellzyklus induzieren konnte (Eilers et al., 1991). Diese Zellzyklusprogression wurde durch MYC-abhängigem Aktivierung des CyclinE/CDK2 Komplexes und der E2F abhängigen Transkription induziert. Bartek J, Bartkova J. The retinoblastoma protein pathway in cell cycle control and cancer Exp. Cell Res. 237: 1-6, 1997 Blomberg I, Hoffmann I, Ectopic expression of Cdc25A accelerates the G(1)/S transition and leads to premature activation of cyclin E- and cyclin Adependent kinases” Mol. Cell Biol. 19: 6183-6194, 1999 Bouchard C, Dittrich O, Regulation of cyclin D2 gene expression by the Myc/Max/Mad network: Myc-dependent TRRAP recruitment and histone acetylation at the cyclin D2promoter Genes: 2042-2047, 2001 Bouchard C, Thieke K., Direct induction of cyclin D2 by Myc contributes to cell cycle progression and sequestration of p27” Embo J. 18: 5321-5333, 1999 Coller H., Grandori C, Expression analysis with oligonucleotide Mikroarrays reveals that MYC regulates genes involved in growth, cell cycle, signaling, and adhesion” Proc Natl. Acad. Sci. USA 97: 3260-3265, 2000 Eilers M, Schirm S, The MYC protein activates transcription of the alpha-prothymosin gene” Embo J. 10: 133-141, 1991 Galaktionov K, Chen X, Cdc25 cell-cycle phosphatase as a target of c-myc” Nature 382: 511-517, 1996 Reed SI, Control of the G1/S transition” Cancer Surv. 29: 7-23, 1997 Sherr CJ, and Roberts JM, CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression” Genes Dev. 13: 1501-1512, 1999 |
[Seite 17:]
Cyclin D/Cdk4/6 sequestriert dann den Cyclin/Cdk-Inhibitor (CKI) p27KIP1, der an dem Cyclin E/Cdk2-Komplex gebunden ist. Durch die Sequestrierung des Inhibitors wird eine kleine Menge CyclinE/Cdk2 aktiviert. Dieser aktive Kinase-Komplex phosphoryliert dann p27KIP1, das daraufhin von einem E3-Ubiquitin-Ligase-Komplex, der Cul1 enthält, erkannt und abgebaut wird (Bouchard et al., 1999; Bouchard et al., 2001). Cul1 ist ein weiteres Zielgen von Myc (O'Hagan et al., 2000; Coller et al., 2000). Zusätzlich reprimiert Myc den Cyclin/Cdk-Inhibitor p15INK4b [Seite 18:] (Gartel et al., 2001), der den CyclinD/Cdk4/6-Komplex inaktiviert. Die Substrate des CyclinD/Cdk4/6-Kinase-Komplexes sind die so genannten „Pocket-Proteine“, zu denen auch Rb gehört. Rb ist häufig in Tumoren mutiert und ist essentiell für die Regulation des G1-S-Checkpunktes. Rb reguliert in negativer Weise die Aktivität der E2F-Transkriptionsfaktoren, die wichtig für die Progression in die S-Phase ist (Bartek et al., 1997). Myc induziert außerdem die Expression des Id2-Gens, das für ein HLHProtein kodiert und die Funktion von Rb inhibiert (Lasorella et al., 2000). Myc aktiviert auch den zweiten Cyclin/Cdk-Komplex (Cyclin E/Cdk2), dessen Aktivität für den Eintritt in die S-Phase nötig ist. Cyclin E ist als Zielgen von Myc beschrieben, und auch die Phosphatase Cdc25a, die die Aktivität von Cyclin E/Cdk2 stimuliert (Blomberg und Hoffmann, 1999), wird durch Myc induziert (Galaktionov et al., 1996). Zusätzlich reprimiert Myc die Expression von p21CIP1 (Claassen und Hann, 2000), ein CKI, der Cyclin E/Cdk2 inaktiviert und durch den Tumorsuppressor p53 als Teil eines antiproliferativen Programms hoch reguliert wird (Sherr und Roberts, 1999). Zusammengefasst ist das Ergebnis dieser Myc-abhängigen Regulationsschritte die Aktivierung der Cyclin D- und Cyclin E-abhängigen Kinasen und die Inaktivierung des Rb-Proteins. Diese Schritte fördern den Eintritt in die S-Phase und erklären somit die Effekte von Myc auf den Zellzyklus. Der Übergang von der G1- in die S-Phase bei der Zellzyklusprogression ist ein kritischer Punkt in der Tumorentstehung (Reed, 1997). Viele Tumorzellen tragen Mutationen, die den G1-S-Restriktionspunkt betreffen und DNA-Synthese auch in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren erlauben. Hat eine Zelle einmal den Restriktionspunkt überschritten, durchläuft sie den Zellzyklus auch unter limitierenden Bedingungen. Myc allein kann den Restriktionspunkt auch in Abwesenheit von Wachstumsfaktoren überwinden und so die S-Phase des Zellzyklus induzieren (Eilers et al., 1991). Diese Zellzyklusprogression wird durch die oben beschriebene Myc-abhängige Aktivierung des Cyclin E/Cdk2 Komplexes und der E2F-abhängigen Transkription induziert. Bartek, J., Bartkova, J., and Lukas, J. (1997). The retinoblastoma protein pathway in cell cycle control and cancer. Exp Cell Res 237, 1-6. Blomberg, I., and Hoffmann, I. (1999). Ectopic expression of Cdc25A accelerates the G(1)/S transition and leads to premature activation of cyclin E- and cyclin Adependent kinases. Mol Cell Biol 19, 6183-6194. Bouchard, C., Dittrich, O., Kiermaier, A., Dohmann, K., Menkel, A., Eilers, M., and Luscher, B. (2001). Regulation of cyclin D2 gene expression by the Myc/Max/Mad network: Myc-dependent TRRAP recruitment and histone acetylation at the cyclin D2 promoter. Genes Dev 15, 2042-2047. Bouchard, C., Thieke, K., Maier, A., Saffrich, R., Hanley-Hyde, J., Ansorge, W., Reed, S., Sicinski, P., Bartek, J., and Eilers, M. (1999). Direct induction of cyclin D2 by Myc contributes to cell cycle progression and sequestration of p27. Embo J 18, 5321-5333. Claassen, G. F., and Hann, S. R. (2000). A role for transcriptional repression of p21CIP1 by c-Myc in overcoming transforming growth factor beta -induced cell-cycle arrest. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 9498-9503. Coller, H. A., Grandori, C., Tamayo, P., Colbert, T., Lander, E. S., Eisenman, R. N., and Golub, T. R. (2000). Expression analysis with oligonucleotide microarrays reveals that MYC regulates genes involved in growth, cell cycle, signaling, and adhesion. Proc Natl Acad Sci U S A 97, 3260-3265. Eilers, M., Schirm, S., and Bishop, J. M. (1991). The MYC protein activates transcription of the alpha-prothymosin gene. Embo J 10, 133-141. Galaktionov, K., Chen, X., and Beach, D. (1996). Cdc25 cell-cycle phosphatase as a target of c-myc. Nature 382, 511-517. Gartel, A. L., Ye, X., Goufman, E., Shianov, P., Hay, N., Najmabadi, F., and Tyner, A. L. (2001). Myc represses the p21(WAF1/CIP1) promoter and interacts with Sp1/Sp3. Proc Natl Acad Sci U S A 98, 4510-4515. Lasorella, A., Noseda, M., Beyna, M., Yokota, Y., and Iavarone, A. (2000). Id2 is a retinoblastoma protein target and mediates signalling by Myc oncoproteins. Nature 407, 592-598. O'Hagan, R. C., Schreiber-Agus, N., Chen, K., David, G., Engelman, J. A., Schwab, R., Alland, L., Thomson, C., Ronning, D. R., Sacchettini, J. C., et al. (2000). Genetarget recognition among members of the myc superfamily and implications for oncogenesis. Nat Genet 24, 113-119. Reed, S. I. (1997). Control of the G1/S transition. Cancer Surv 29, 7-23. Sherr, C. J., and Roberts, J. M. (1999). CDK inhibitors: positive and negative regulators of G1-phase progression. Genes Dev 13, 1501-1512. |
Die eigentliche Quelle bleibt ungenannt. |
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