von Dr. Gunther Pabst
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| [1.] Gp/Fragment 001 01 - Diskussion Zuletzt bearbeitet: 2016-02-06 09:58:51 Hindemith | Ewerbeck 1993, Fragment, Gesichtet, Gp, SMWFragment, Schutzlevel sysop, Verschleierung |
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| Untersuchte Arbeit: Seite: 1, Zeilen: 1-25 |
Quelle: Ewerbeck 1993 Seite(n): 1, Zeilen: 1-28 |
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| 1 EINLEITUNG
1.1 Fragestellung: Biologische Effekte der Bisphosphonate, die therapeutisch nutzbar gemacht wurden, sind: a) Mineralisationshemmung (48, 49, 50, 54, 64, 163) b) Knochenresorptionshemmung (20, 21, 47, 50, 83, 162) Die verschiedenen Bisphosphonatpräparate zeigen in entsprechender Dosierung beide Wirkungen in unterschiedlichem Ausmaße: Bei Editronat (EHBP) findet sich dosisabhängig eine vollständige Knochenmineralisationshemmung und eine totale Mineralisationsblockade von Gewebe außerhalb des Knochens (109). Im Gegensatz dazu führt Clodronat (CL₂MBP) ausschließlich zu einer Knochenresorptions-hemmung während eine Mineralisationshemmung des Knochens nicht vorliegen soll, obwohl EHBP und CL₂MBP eine chemisch ähnliche Struktur aufweisen (154). Diese Eigenschaften von Clodronat macht sich die Klinik im Einsatz des Medikamentes gegen Osteolysen bei Skelettmetastasen zunutze (1, 43, 84, 93). Da viele osteolytischen Metastasen einer Strahlentherapie zugeführt werden und das Ziel dieser Therapie neben der Zerstörung der Tumorzellen eine Remineralisierung eventuell sogar eine Reossifizierung der osteolytischen Region ist (146, 182), gewinnen folgende Fragen grundsätzliche Bedeutung, deren Beantwortung Ziel des durchgeführten Experimentes war: - Hat Clodronat einen direkten, von der Resorptionshemmung unabhängigen Effekt auf die Knochenneubildung? - Ist Clodronat tatsächlich nicht mineralisationshemmend? Eine direkte Hemmung der Knochenneubildung und eine Beeinträchtigung der Mineralisation durch Clodronat, im Zusammenhang mit einer simultan zur medikamentösen Therapie durchgeführten Strahlenbehandlung, wäre unerwünscht. 1 Adami S, Mian M (1989) Clodronate therapy of metastatic bone disease in patients with prostatic carci¬noma Recent Results in Cancer Research 116: 67-72 20 Carano A, Teitelbaum S C, Konsek J D, Schlesinger P H, Blair H C (1990) Biphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro J. Clin. Invest. 85: 456-461 21 Chambers T J (a) (1980) Biphosphonates inhibit bone resorption by macrophages in vitro J. Pathol. 132: 255-262 43 Elomaa I, Blomqvist C, Porkka L, Lamberg- Allardt C, Borgström G H (1987) Treatment for skeletal disease in breast cancer: a controlled clodronate trial Bone 8, Supp. 1: 53-56 47 Flanagan A M , Chambers T J (1991) Inhibition of bone resorption by bisphosphonates; interactions between bisphosphonates, osteoclasts and bone. Calcif. Tissue Int. 49: 407-415 48 Fleisch H (1987) Bisphosphonates - history and experimental basis Bone 8, Supp. 1; 23-28 49 Fleisch H (1989) Bisphosphonates: a new class of drugs in diseases of bone and calcium metabolism Recent Results in Cancer Research 116: 1-28 50 Fleisch H (1991) Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease Drugs 42: 919-944 54 Fleisch H, Russel R G G, Straumann F (1966) Effect of pyrophosphate on hydroxyapatite and its implications in calcium homeostasis Nature 212: 901-903 64 Gasser A B, Morgan D B, Fleisch H A, Richelle L J (1972) The influendce of two diphosphonates on calcium metabolism in the rat Clinical Science 43: 31-45 83 Kanis J A, McCloskey E V, Paterson A H G (1990) Use of diphophonates in hypercalcaemia due to malignancy Lancet 335: 170-171 84 Kanis J A, McCloskey E V, Taube T, O’Rourke N (1991) Rationale for the use of bisphosphonates in bone metastases Bone 12, Suppl. 1: 13-18 93 Krempien B, Manegold Ch (1992) Zur Indikation einer frühen Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren. Dt. Ärztebl. 89: 1234-1238 109 McCloskey E V, Yates A J P, Beneton M N C, Galloway J, Harris S, Kanis J A (1987) Comparative effects of intravenous diphosphonates on calcium and skeletal metabolism in man Bone 8, Supp. 1: 35-41 146 Rieden K (1988) Knochenmetastasen. Radiologische Diagnostik, Therapie und Nachsorge Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 154 Russel R G G, Fleisch H (1975) Pyrophosphates and diphosphonates in skeletal metabolism: physiological clinical and therapeutic aspects. Clin. Orthop. 180: 214-263 162 Schenk R, Eggli P, Felix R, Fleisch H, Rosini S (1986) Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat Calcif. Tissue Int. 38: 342-349 163 Schenk R, Merz W A, Mühlbauer R, Russel R G G, Fleisch H (1973) Effect of ethane-1-hydroxy-1, 1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylenediphosphonate (Cl2MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in tibial epiphysis and metaphysis of rats Calcif. Tiss. Res. 11: 196-214 182 Wannemacher M, Rieden K, Eble M J (1992) Indikation und Ergebnisse zur primären und postoperativen Strahlen-therapie bei drohenden und eingetretenen pathologischen Frakturen durch Knochenmetastasen In: Ewerbeck V, Friedl W (Hrsg.): Chirurgische Therapie von Skelettmetastasen, S. 53-60 Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York |
1 Einleitung
1.1 Fragestellung Folgende Effekte der Bisphosphonate werden therapeutisch genutzt: • Ihre hemmende Wirkung auf die Mineralisation (76, 77, 78, 82, 99, 244) • Ihre hemmende Wirkung auf die Knochenresorption (37, 38, 75, 78, 131, 243) Beide Eigenschaften kommen bei den einzelnen Bisphosphonaten in sehr unterschiedlicher Intensität zur Geltung: So kann Etidronat (EHBP) in geeigneter Dosierung zu einer vollständigen Blockade der Mineralisation sowohl von Knochen, als auch von extraossärem Gewebe führen (173). Dagegen ist bei Clodronat (Cl₂MBP) die resorptionshemmende Wirkung besonders ausgeprägt. Ein hemmender Effekt auf die Knochenmineralisation soll trotz struktureller Ähnlichkeit der Substanz zu EHBP nicht vorhanden sein (233). Diese Merkmalskombination hat zur klinischen Verwendung der Substanz als Osteolysehemmer bei Skelettmetastasen geführt (1, 67, 131, 142). Ihre verbreitete therapeutische Anwendung unter der genannten Indikation hat sie in den Mittelpunkt unseres Interesses geführt und Anlaß gegeben zu folgenden Überlegungen: • Die Frage, ob Clodronat einen direkten, von der Resorptionshemmung unabhängigen Effekt auf die Knochenneubildung hat, ist bisher nicht geklärt. • Ebenso bedarf die Frage der Überprüfüng, ob Clodronat tatsächlich jede mineralisationshemmende Wirkung vermissen läßt. Beide Fragen sind insofern von Bedeutung, als ein Großteil der osteolytischen Skelettmetastasen (Hauptanwendungsbereich für Clodronat!) einer Strahlentherapie zugeführt wird. Ziel einer solchen Strahlentherapie ist neben einer Devitalisierung der Tumorzellen eine Remineralisierung und im Idealfall eine Reossifizierung der osteolytisch destruierten Regionen(225, 280). Unter diesem Gesichtspunkt wäre sowohl eine direkte Hemmung der Knochenneubildung, als auch eine Beeinträchtigung der Mineralisation unerwünscht. 1 Adami S, Mian M (1989) Clodronate therapy of metastatic bone disease in patients with prostatic carcinoma Recent Results in Cancer Research 116: 67-72 37 Carano A, Teitelbaum S C, Konsek J D, Schlesinger P H, Blair H C (1990) Bisphosphonates directly inhibit the bone resorption activity of isolated avian osteoclasts in vitro J. Clin. Invest. 85: 456-461 38 Chambers T J (a) (1980) Biphosphonates inhibit bone resorption by macrophages in vitro J. Pathol. 132: 255-262 67 Elomaa I, Blomqvist C, Porkka L, Lamberg-Allardt C, Borgström G H (1987) Treatment fo skeletal disease in breast cancer: a controlled clodronate trial Bone 8, Supp. 1: 53-56 75 Flanagan A M, Chambers T J (1991) Inhibition of bone resorption by bisphosphonates: interactions between bisphosphonates, osteoclasts and bone Calcif. Tissue Int. 49: 407-415 76 Fleisch, H (1987) Bisphosphonates - history and experimental basis Bone 8, Supp. 1, 23-28 77 Fleisch H (1989) Bisphosphonates: a new class of drugs in diseases of bone and calcium metabolism Recent Results in Cancer Research 116: 1-28 78 Fleisch H (1991) Bisphosphonates. Pharmacology and use in the treatment of tumour-induced hypercalcaemic and metastatic bone disease Drugs 42: 919-944 82 Fleisch H, Russel R G G, Francis M D (1969) Diphosphonates inhibit hydroxyapatit dissolution in vitro and bone resorption in tissue culture and in vivo Science 165: 1262-1264 99 Gasser A B, Morgan D B, Fleisch H A, Richelle L J (1972) The influence of two diphosphonates on calcium metabolism in the rat Clinical Science 43: 31-45 131 Kanis J A, McCloskey E V, T aube T, O'Rourke N ( 1991 ) Rationale for the use of bisphosphonates in bone métastasés Bone 12, Suppl. 1: 13-18 142 Krempien B, Manegold Ch (1992) Zur Indikation einer frühen Bisphosphonat-Therapie bei Patienten mit soliden Tumoren. Dt. Ärztebl. 89: 1234-1238 173 McCloskey E V, Yates A J P, Beneton M N C, Galloway J, Harris S, Kanis J A(1987) Comparative effects of intravenous diphosphonates on calcium and skeletal metabolism in man Bone 8, Suppl. 1: 35-41 225 Rieden K (1988) Knochenmetastasen Radiologische Diagnostik, Therapie und Nachsorge Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 233 Russel RGG, Fleisch H (1975) Pyrophosphates and diphosphonates in skeletal metabolism: physiological, clinical and therapeutic aspects. Clin. Orthop. 108: 214-263 243 Schenk R, Eggli P, Felix R, Fleisch H, Rosini S (1986) Quantitative morphometric evaluation of the inhibitory activity of new aminobisphosphonates on bone resorption in the rat Calcif. Tissue Int. 38: 342-349 244 Schenk R, Merz W A, Mühlbauer R, Russel R G G, Fleisch H (1973) Effect of ethane-1-hydroxy-1,1-diphosphonate (EHDP) and dichloromethylenediphosphonate (Cl2 MDP) on the calcification and resorption of cartilage and bone in tibial epiphysis and metaphysis of rats Calcif. Tiss. Res. 11: 196-214 280 Wannenmacher M, Rieden K, Eble M J (1992) Indikation und Ergebnisse zur primären und postoperativen Strahlentherapie bei drohenden und eingetretenen pathologischen Frakturen durch Knochenmetastasen In: Ewerbeck V, Friedl W (Hrsg ): Chirurgische Therapie von Skelettmetastasen, S. 53-60 Springer Verlag, Berlin, Heidelberg New York |
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