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| Untersuchte Arbeit: Seite: 156, Zeilen: 1-21 |
Quelle: Helmberg 2006 Seite(n): 1 (Internetquelle), Zeilen: - |
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| [Das bedeutet, dass in diesem Gebiet ein starker Selektionsdruck gegen funktionelles p53 entsteht: eine Zelle, die p53 verliert, kann sich als einzige gegen die stillgelegten] Konkurrenten behaupten und einen neuen, nunmehr um den Verlust von p53 maligneren Zellklon bilden. Die entsprechenden Zellen haben damit den DNA-damage-checkpoint verloren, zeigen chromosomale Instabilität und Akkumulieren wesentlich rascher weitere kritische Mutationen. Dieser Mechanismus, durch den Hypoxie den Verlust von p53 begünstigt, könnte die Ursache dafür sein, dass p53 das am häufigsten mutierte Molekül in der Krebsentstehung ist.
Den zweiten Mechanismus stellt die bereits am Beginn dieses Kapitels besprochene sauerstoffabhängige Hydroxylierung, Ubiquitinierung und Degradation des Transkriptionsfaktors HIF-1 (hypoxia inducible factor 1) dar. HIF-1 kommt in praktisch allen Zellen vor. Während es nur in der Niere nennenswert Erythropoetin induziert, induziert es andere Gene uniform in vielen Geweben. Bei Sauerstoffmangel im zentralen Tumorgebiet führt die Akkumulation von HIF-1 zur Induktion des Signalmoleküls VEGF (vascular endothelial growth factor). Sezerniertes VEGF diffundiert radial in alle Richtungen, erreicht das Endothel der nächstgelegenen Blutgefäße und regt dieses zur Sprossung an, so dass neue Gefäßabzweigungen in Richtung des VEGF-Konzentrationsgradienten und damit in Richtung des unterversorgten Gebiets entstehen. Die einwachsenden Gefäße erreichen so das zentrale Tumorareal und verbessern die Versorgung dieser Zellen, die inzwischen eventuell p53 verloren haben. Sie erfüllen damit eine notwendige Bedingung für den nächsten Schritt in der Entwicklung eines malignen Tumors: nur, wenn der Tumor mit Gefäßen versorgt ist, kann er auf dem Blutweg metastasieren. |
Das bedeutet, dass in diesem Gebiet ein starker Selektionsdruck gegen funktionelles p53 entsteht: eine Zelle, die p53 verliert, kann sich als einzige gegen die stillgelegten Konkurrenten behaupten und einen neuen, nunmehr um den Verlust von p53 maligneren Zellklon bilden. Die entsprechenden Zellen haben damit den DNA-damage-checkpoint verloren, zeigen chromosomale Instabilität und akkumulieren wesentlich rascher weitere kritische Mutationen. Dieser Mechanismus, durch den Hypoxie den Verlust von p53 begünstigt, könnte die Ursache dafür sein, dass p53 das am häufigsten mutierte Molekül in der Krebsentstehung ist.
Den zweiten Mechanismus stellt die bereits am Beginn dieses Kapitels besprochene sauerstoffabhängige Hydroxylierung, Ubiquitinierung und Degradation des Transkriptionsfaktors HIF-1 dar. HIF-1 kommt in praktisch allen Zellen vor. Während es nur in der Niere nennenswert Erythropoetin induziert, induziert es andere Gene uniform in vielen Geweben. Bei Sauerstoffmangel im zentralen Tumorgebiet führt die Akkumulation von HIF-1 zur Induktion des Signalmoleküls VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor). Sezerniertes VEGF diffundiert radial in alle Richtungen, erreicht das Endothel der nächstgelegenen Blutgefäße und regt dieses zur Sprossung an, so dass neue Gefäßabzweigungen in Richtung des VEGF-Konzentrationsgradienten und damit in Richtung des unterversorgten Gebiets entstehen. Die einwachsenden Gefäße erreichen so das zentrale Tumorareal und verbessern die Versorgung dieser Zellen, die inzwischen eventuell p53 verloren haben. Sie erfüllen damit eine notwendige Bedingung für den nächsten Schritt in der Entwicklung eines malignen Tumors: nur, wenn der Tumor mit Gefäßen versorgt ist, kann er auf dem Blutweg metastasieren. |
Ohne Hinweis auf eine Übernahme, welche sich nahtlos von der voran gegangenen Seite fortsetzt. Im Abschnitt Diskussion zu finden. Die in Innsbrucker Vorlesungen bereits vorgestellten Erkenntnisse werden im Wortlaut "wiederentdeckt". |
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