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| Untersuchte Arbeit: Seite: 29, Zeilen: 1 ff. (kpl.) |
Quelle: Kazak 2002 Seite(n): 25 f., Zeilen: 25: 3 ff. - 26: 1 ff. |
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| [IFN-γ wiederum bewirkt eine erhöhte Ausschüttung von IL-12 bei Makrophagen. Kürzlich aktivierte, unbeteiligte CD4+-Vorläufer- Lymphozyten] (pTh) bilden Rezeptoren für IL-12 und bekommen eine erhöhte Ansprechbarkeit auf IL-12 (WENNER et al. 1996), da IFN-γ eine Aufregulation der β2-Untereinheit des IL-12- Rezeptors bewirkt (ROGGE et al. 1997).
Der IL-12-Rezeptor besteht aus einer β1- und einer β2-Kette. Während die β1-Kette von Th1- und Th2-Zellen gebildet werden kann, wird die signalweitergebende β2-Kette nicht von Th2-Zellen exprimiert (SZABO et al. 1997). Bindet sich IL-12 an diesen Rezeptor, so werden mehrere Transkriptionsfaktoren, einschließlich STAT1, STAT2 und STAT4, aktiviert. Dabei ist von den drei aufgezählten STAT4 der wichtigste Transkriptionsfaktor, der zur Produktion von IFNγ führt (JACOBSON et al. 1995). In Tierversuchen mit genetisch veränderten Mäusen, die kein STAT4 (KAPLAN et al. 1996; THIERFELDER et al. 1996) oder IL-12 (MAGRAM et al. 1996) exprimieren können, findet keine Th1-Entwicklung statt. IFNγ fördert im Anschluß daran die Th1-Differenzierung, indem die IL-12-Sekretion durch Makrophagen gesteigert wird und zusätzlich die IL-12-Rezeptor-Expression auf den T-Zellen beibehalten wird (TRINCHIERI 1995; SZABO et al. 1997). IL-12 und IFNγ wirken zusammen auf Makrophagen und Lymphozyten im Sinne der Generierung einer Th1-Population 2.4.2 Entwicklung von Th-2 Subtypen Die Effekte von IL-4 bei der Induktion der Th2-Entwicklung dominieren über Th1-polarisierenden Zytokine (HSIEH et al. 1993; SEDER RA & PAUL WE 1994), so dass sich bei Erreichen einer bestimmten IL-4- Schwelle bei Beginn der Immunantwort Th2-Zellen differenzieren und hohe Mengen an IL-4 produzieren. IL-4, als Anstoß für die Entwicklung des Th2-Musters, kann nicht nur von differenzierten THelfer- Zellen, sondern, in der frühen Immunantwort auch von einigen anderen Zellen gebildet werden. Dazu gehören Nicht-T- bzw. Nicht-B-Zellen aus dem Knochenmark, die der Mastzell- bzw. Basophilenabstammung angehören (PICCINNI et al. 1991), Mastzellen (BRADDING et al. 1992), Basophile (BRUNNER et al. 1993) und Eosinophile (MOQBEL et al. 1995). Kürzlich wurde auch gezeigt, daß wahrscheinlich von APC (antigenpräsentierende Zellen) stammendes IL-6 in der Lage ist, CD4+-T-Zellen zur initialen Produktion von IL-4 zu bewegen, so dass naive CD4+-T-Zellen sich zu Th2-Zellen entwickeln können (RINCON et al. 1997). |
IFN-g wiederum bewirkt eine erhöhte Ausschüttung von IL-12 bei Makrophagen. Kürzlich aktivierte, unbeteiligte CD4+-Vorläufer- Lymphozyten (pTh) bilden Rezeptoren für IL-12 und bekommen eine erhöhte Ansprechbarkeit auf IL-12 (114), da IFN-g eine Upregulation der b2-Untereinheit des IL-12- Rezeptors bewirkt (115).
Der IL-12-Rezeptor besteht aus der b1- und b2-Kette. Während die b1-Kette von Th1- und Th2-Zellen gebildet werden kann, wird die signalweitergebende b2-Kette nicht von Th2-Zellen exprimiert (116). Bindet sich IL-12 an diesen Rezeptor, so werden mehrere Transkriptionsfaktoren, einschließlich STAT1, STAT2 und STAT4, aktiviert. Dabei ist von den drei aufgezählten STAT4 der wichtigste Transkriptionsfaktor, der zur Produktion von IFNg führt (117). In Tierversuchen mit genetisch veränderten Mäusen, die kein STAT4 (118, 119) oder IL-12 (91) exprimieren können, findet keine Th1-Entwicklung statt. IFNg fördert im Anschluß daran die [Seite 26] Th1-Differenzierung, indem die IL-12-Sekretion durch Makrophagen gesteigert wird und zusätzlich die IL-12-Rezeptor-Expression auf den T-Zellen beibehalten wird (101, 116). IL-12 und IFNg wirken zusammen auf Makrophagen und Lymphozyten im Sinne der Generierung einer Th1-Population. 1.2.3.2 Entwicklung von Th2-Subtypen Die Effekte von IL-4 bei der Induktion der Th2-Entwicklung dominieren über Th1- polarisierenden Zytokine (87, 106), so daß sich bei Erreichen einer bestimmten IL-4- Schwelle bei Beginn der Immunantwort Th2-Zellen differenzieren und hohe Mengen an IL-4 produzieren. IL-4, als Anstoß für die Entwicklung des Th2-Musters, kann nicht nur von differenzierten THelfer-Zellen, sondern, wie man neuerdings herausgefunden hat, in der frühen Immunantwort auch von einigen anderen Zellen gebildet werden. Dazu gehören Nicht-Tbzw. Nicht-B-Zellen aus dem menschlichen Knochenmark, die der Mastzell- bzw. Basophilenabstammung angehören (120), Mastzellen (121), Basophile (122) und Eosinophile (123). Kürzlich wurde auch gezeigt, daß wahrscheinlich von APC (antigenpräsentierende Zellen) stammendes IL-6 in der Lage ist, CD4+-T-Zellen zur initialen Produktion von IL-4 zu bewegen, so daß naive CD4+-T-Zellen sich zu Th2-Zellen entwickeln können (90). 90. Rincon, M., Anguita, J., Nakamura, T., Fikrig, E. , and Flavell, R. A.: Interleukin (IL)-6 directs the differentiation of IL-4-producing CD4+ T cells. J.Exp.Med. 185 (3) (1997), S. 461-469 91. Magram, J., Connaughton, S. E., Warrier, R. R., Carvajal, D. M., Wu, C. Y., Ferrante, J., Stewart, C., Sarmiento, U., Faherty, D. A., and Gately, M. K.: IL-12-deficient mice are defective in IFN gamma production and type 1 cytokine responses. Immunity. 4 (5) (1996), S. 471-481 114. Wenner, C. A., Guler, M. L., Macatonia, S. E., O'Garra, A., and Murphy, K. M.: Roles of IFN-gamma and IFN-alpha in IL-12-induced T helper cell-1 development. J.Immunol. 156 (4) (1996), S. 1442-1447 115. Rogge, L., Barberis-Maino, L., Biffi, M., Passini, N., Presky, D. H., Gubler, U., and Sinigaglia, F.: Selective expression of an interleukin-12 receptor component by human T helper 1 cells. J.Exp.Med. 185 (5) (1997), S. 825-831 116. Szabo, S. J., Dighe, A. S., Gubler, U., and Murphy, K. M.: Regulation of the interleukin (IL)-12R beta 2 subunit expression in developing T helper 1 (Th1) and Th2 cells. J.Exp.Med. 185 (5) (1997), S. 817-824 117. Jacobson, N. G., Szabo, S. J., Weber-Nordt, R. M., Zhong, Z., Schreiber, R. D., Darnell, J. E. Jr, and Murphy, K. M.: Interleukin 12 signaling in T helper type 1 (Th1) cells involves tyrosine phosphorylation of signal transducer and activator of transcription (Stat)3 and Stat4. J.Exp.Med. 181 (5) (1995), S. 1755-1762 118. Kaplan, M. H., Sun, Y. L., Hoey, T., and Grusby, M. J.: Impaired IL-12 responses and enhanced development of Th2 cells in Stat4- deficient mice. Nature 382 (6587) (1996), S. 174-177 119. Thierfelder, W. E., van Deursen, J. M., Yamamoto, K., Tripp, R. A., Sarawar, S. R., Carson, R. T., Sangster, M. Y., Vignali, D. A., Doherty, P. C., Grosveld, G. C., and Ihle, J. N.: Requirement for Stat4 in interleukin-12-mediated responses of natural killer and T cells. Nature 382 (6587) (1996), S. 171-174 120. Piccinni, M. P., Macchia, D., Parronchi, P., Giudizi, M. G., Bani, D., Alterini, R., Grossi, A., Ricci, M., Maggi, E., and Romagnani, S.: Human bone marrow non-B, non-T cells produce interleukin 4 in response to cross-linkage of Fc epsilon and Fc gamma receptors. Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 88 (19) (1991), S. 8656-8660 121. Bradding, P., Feather, I. H., Howarth, P. H., Mueller, R., Roberts, J. A., Britten, K., Bews, J. P., Hunt, T. C., Okayama, Y., and Heusser, C. H.: Interleukin 4 is localized to and released by human mast cells. J.Exp.Med. 176 (5) (1992), S. 1381-1386 122. Brunner, T., Heusser, C. H., and Dahinden, C. A.: Human peripheral blood basophils primed by interleukin 3 (IL-3) produce IL-4 in response to immunoglobulin E receptor stimulation. J.Exp.Med. 177 (3) (1993), S. 605-611 123. Moqbel, R., Ying, S., Barkans, J., Newman, T. M. , Kimmitt, P., Wakelin, M., Taborda-Barata, L., Meng, Q., Corrigan, C. J., and Durham, S. R.: Identification of messenger RNA for IL-4 in human eosinophils with granule localization and release of the translated product. J.Immunol. 155 (10) (1995), S. 4939-4947 |
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